[发明专利]一种盐酸二甲双胍缓释片的制备方法

说明书

技术领域

本发明属治疗高血糖症药物的制备领域，特别是涉及一种盐酸二甲双胍缓释片的制备方法。

背景技术

盐酸二甲双胍缓释片是由Bristol-Myers Squibb公司于2000年10月在美国上市的商品名为Glucophage XR的双胍类降血糖药物，适用于II型糖尿病尤其是肥胖、血浆胰岛素偏高者、继发性磺脲类失效和I型糖尿病胰岛素治疗血糖控制不佳者，是肥胖的II型糖尿病患者是首选药。该产品自从国内首家药厂获批到现在，在这二年多时间内虽说已有十多家药厂取得本品的新药生产批件，但实现生产上市的药厂为数不多。

目前，将盐酸二甲双胍制备成为口服缓释制剂存在两大难题：1、主药(盐酸二甲双胍)水溶解度大：对于口服缓释制剂而言，水溶解度高(如大于100mg/ml)的药物难以制成口服缓释制剂，而盐酸二甲双胍的水溶解度非常高(在25℃时大于300mg/ml)，如工艺技术采用不当其制剂产品易出现主药突释现象。如果采用常规的水溶凝胶骨架缓释技术来控制主药所需的释放速度，可能导致主药从缓释骨架中的最初阶段的释放过快且不稳定；2、本品剂量规格较大(0.5克/片)：为了将主药从制剂中的释放速度降到与所需血药浓度特征相一致的水平，需选用大量凝胶骨架材料(纤维素聚合物)，如果主药剂量仅为几毫克，就不成为问题，但是如盐酸二甲双胍的药物剂量规格为500毫克，这就需要采用大量的高粘度聚合物来制备口服缓释片，将给产品生产工艺带来很大的技术难度。而且制剂外形尺寸过大，虽能促进延长药物制剂在胃内的停留时间、有利于药物在胃肠道上部的吸收，但因吸收液体后体积膨胀过大，可能导致制剂在体内降解及溶蚀速度延缓并易引起胃或肠堵塞。

因此，有必要研究一种新的工艺技术，以克服目前生产过程中所出现的问题。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是提供一种盐酸二甲双胍缓释片的制备方法，该缓释制剂不仅体现了药物持续缓慢释放的缓释制剂主要特征，而且呈现出较高的生物利用度。

本发明的一种盐酸二甲双胍缓释片的制备方法，包括：

(1)将乙基纤维素溶解于重量百分比浓度为80％～90％的乙醇溶液中，将其与盐酸二甲双胍混和制成颗粒，颗粒于45℃～55℃干燥并过筛；其中，颗粒的平均粒径为100μm～0.85mm；

(2)将羟丙甲纤维素溶解于重量百分比浓度为50％～70％的乙醇溶液中制成粘合剂，将步骤(1)制备的颗粒与羟丙甲纤维素、乙基纤维素、致孔剂混合并加入粘合剂，过18～24目筛，湿颗粒于55℃～65℃干燥后用18～24目筛整粒，并外加入羟丙甲纤维素和润滑剂混合均匀，检测含量，确定片重，压制成片；

(3)将羟丙甲纤维素成膜剂、乙基纤维素成膜剂、增塑剂、掩盖剂和助流剂溶解于重量百分比浓度为80％～90％的乙醇溶液中充分搅拌1小时以上，制成缓释制剂包衣液，进行薄膜包衣，制得盐酸二甲双胍缓释片。

所述步骤(1)中的乙基纤维素与乙醇溶液的重量比为0.16：1～0.22：1；

所述步骤(1)中的盐酸二甲双胍与乙基纤维素的重量比为1：0.03～1：0.05；

所述步骤(2)中的羟丙甲纤维素占片总重量的25％～35％；乙基纤维素占片总重量的8％～12％；致孔剂为羧甲淀粉钠，其占片总重量的1.5％～3.5％；外加的羟丙甲纤维素占片总重量的1.5％～3.0％；润滑剂为硬脂酸镁，其占片总重量的0.5％～1.5％；

所述步骤(2)中的羟丙甲纤维素与乙醇溶液的重量比为0.025：1～0.050：1；

所述步骤(2)中的片的外形为椭圆或胶囊状；

所述步骤(3)中的包衣液中，羟丙甲纤维素2910USP成膜剂占包衣液总重量的0.6％～1.2％；乙基纤维素成膜剂占包衣液总重量的3.6％～4.6％；增塑剂为聚乙二醇6000，占包衣液总重量的0.5％～0.9％；掩盖剂为二氧化钛，占包衣液总重量的0.4％～0.8％；助流剂为硬脂酸镁和滑石粉，硬脂酸镁占包衣液总重量的0.02％～0.04％，滑石粉占包衣液总重量的0.04％～0.08％；包衣材料用量为片剂增重量的2.0％～3.0％；

所述的盐酸二甲双胍缓释片进行体外缓释度检测时，药物释放特征表现如下：

             时间(小时)     素片释放(％)   包衣片释放(％)

                 1             28～36           15～30

                 2             40～52           30～40