[发明专利]一种马来酰亚胺化磷脂酰乙醇胺的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及化学合成领域，具体涉及一种马来酰亚胺化磷脂酰乙醇胺的制 备方法。

背景技术

脂质体是20世纪60年代由英国学者Bangham将磷脂分散在水中发现的。 70年代由Rymen等人开始将脂质体用于药物的载体。到了80年代中期一些从 事脂质体开发的公司相继成立，开发了抗肿瘤药、疫苗等新脂质体。随着高分 子化学和分子生物学的发展与脂质体研究相结合，研制开发了具有长循环和靶 向性的功能性脂质体。

磷脂是构成脂质体双层膜的主要成分，包括天然磷脂和合成磷脂。马来酰 亚胺化磷脂酰乙醇胺是一种合成磷脂，此功能性磷脂常用于制备靶向脂质体， 通过其含有的马来酰亚胺基团与含有巯基的抗体反应，而将抗体引入到脂质体 中，从而制备靶向脂质体(British journal of Cancer(2003)89，1545-1551)。

马来酰亚胺化磷脂酰乙醇胺的合成方法已有文献报道：Martin等(The Journal of Biological Chemistry.1982.257.286-288)和Kitagawa等 (Chemical&Pharmaceutical Bulletin.1981.29.1130-1135)用间氨基苯甲酸 在四氢呋喃溶媒中与马来酸酐在常温反应，通过脱水环合，再与N-羟基琥珀酰 亚胺在脱水剂N，N-二环己基碳二亚胺存在下，反应生成一种交联剂，再利用此 交联剂与磷脂酰乙醇胺反应生成马来酰亚胺化磷脂酰乙醇胺。该方法使用N，N- 二环己基碳二亚胺所产生的副产物分离纯化困难，最终产率只有约30％，而且 交联剂与磷脂酰乙醇胺反应生成马来酰亚胺化磷脂酰乙醇胺的过程异常耗时 费力。

因此，本领域迫切需要提供一种如式I所示的马来酰亚胺化磷脂酰乙醇胺 的制备方法，所述的方法是最终产物得率高，而且用时少。

其中R代表C₁₁、C₁₃、C₁₅、C₁₇的脂肪烃。

发明内容

本发明旨在提供一种式I化合物的新的制备方法。

本发明中，提供了一种如式I所示的化合物的制备方法，所述的方法包括 步骤：

(1)将间氨基苯甲酸和马来酸酐混合，反应得到如式II所示的化合物；

(2)将式II化合物和醋酸酐混合，反应得到如式III所示的化合物；

(3)将式III化合物、N-羟基琥珀酰亚胺、和1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基) -碳酰二亚胺盐酸盐混合，反应得到如式IV所示的化合物；和

(4)将式IV化合物和磷脂酰乙醇胺在混合溶媒中反应得到如式I所示的 化合物；所述的混合溶媒由氯仿、甲醇和水组成，它们的体积比为9∶1∶0.1- 9∶1∶0.5。

在另一优选例中，步骤(1)在常温下、四氢呋喃溶剂中进行反应。

在另一优选例中，间氨基苯甲酸和马来酸酐的摩尔比1∶0.75-1∶2。

在另一优选例中，步骤(2)在无水醋酸钠存在下反应，并且式II化合物、 无水醋酸钠和醋酸酐的摩尔比为1∶1∶15-1∶3∶50。

在另一优选例中，步骤(3)中将有机碱作为催化剂进行反应；所说的有 机碱选自N-甲基吗啉、三乙胺、吡啶、或二甲氨基吡啶。

在另一优选例中，式III化合物、N-羟基琥珀酰亚胺、1-乙基-3-(3-二甲 氨基丙基)-碳酰二亚胺盐酸盐、和有机碱的摩尔比为1∶1∶1∶3-1∶3∶3∶9。

在另一优选例中，步骤(3)在在四氢呋喃溶剂中进行反应。

在另一优选例中，步骤(4)中混合溶媒中氯仿、甲醇和水的体积比为 9∶1∶0.1。

在另一优选例中，步骤(4)中将有机碱作为催化剂进行反应；所说的有 机碱选自N-甲基吗啉、三乙胺、吡啶、或二甲氨基吡啶。

在另一优选例中，步骤(4)在通氮气条件下进行反应。

据此，本发明提供了一种如式I所示的马来酰亚胺化磷脂酰乙醇胺的制备 方法，所述的方法是最终产物得率高，而且用时少。

附图说明

图1显示了本发明提供的式I化合物的制备方法流程图。

具体实施方式

发明人经过研究，发现了一种新的式I化合物的制备方法，所述的方法包 括步骤如图1所示：