[发明专利]一种可用于制备长循环脂质体的巯基化聚乙二醇的合成方法

权利要求书

1.一种如式I所示的化合物的制备方法，其特征在于，所述的方法包括步 骤：

(1)将聚乙二醇单甲醚和琥珀酸酐混合于氯仿中，在60-90℃条件下反 应得到如式II所示的化合物；

(2)将式II化合物、N-羟基琥珀酰亚胺、脱水剂和有机碱混合，得到如 式III所示的化合物；所述的脱水剂选自1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)-碳酰二 亚胺盐酸盐、N，N-二异丙基碳二亚胺、或N，N-二环己基碳二亚胺；所说的有机 碱选自N-甲基吗啉、三乙胺、吡啶、或二甲氨基吡啶；

(3)将式III化合物和半胱氨酸混合，得到如式IV所示的化合物；和

(4)将式IV化合物和二硫苏糖醇混合，得到如式I所示的化合物；

步骤(1)的反应在吡啶存在下进行；

步骤(2)中式II化合物、N-羟基琥珀酰亚胺、脱水剂和有机碱的摩尔比 为1∶1∶1∶3-1∶6∶2∶6；

步骤(3)的反应在pH7.4的缓冲液中进行；

将式IV化合物和二硫苏糖醇混合于pH8.6的缓冲液中；

其中，n＝3-125。

2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，聚乙二醇单甲醚和琥珀酸 酐的摩尔比为1∶1-8。

3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中脱水剂为1- 乙基-3-(3-二甲氨基丙基)-碳酰二亚胺盐酸盐；有机碱为N-甲基吗啉。

4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)中将式III化合 物和半胱氨酸在pH7.4的缓冲液中混合，然后进行硅胶层析分离得到如式IV 所示的化合物。

5.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，硅胶层析流动相为二氯甲 烷∶甲醇＝7-12∶1。

6.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(4)中式IV化合物 和二硫苏糖醇的摩尔比为1∶1-3.5。