[发明专利]一种制备手性医药中间体2-氨基-1-苯乙醇的方法

说明书

技术领域

本发明涉及医药中间体，尤其涉及一种制备手性医药中间体2-氨基-1-苯乙醇的方法。 

背景技术

2-氨基-1-苯乙醇(R、S构型的结构式分别如下1、2所示)，是苯乙醇胺类药物的重要中间体，该类药物具有治疗哮喘、支气管炎、心律失常、心力衰竭等疾病的疗效，在临床上已经被广泛的使用，其中已被广泛使用与研究的药物包括：β2受体激动剂R-沙丁胺醇，R，R-福莫特罗，R-沙美特罗，β1受体激动剂R-异丙肾上腺素，R-地诺帕明，α、β-R阻断药R，R-拉贝洛尔，III类抗心律失常药D-索他洛尔等。 

R-2-氨基-1-苯乙醇                             S-2-氨基-1-苯乙醇 

1                                             2 

苯乙醇胺类药物都具有光学异构体，根据目前世界用药安全的角度考虑，手性药物都必须是单一光学异构体，合成单一对映体化合物是生产手性药物的基础，所以开发前手性中间体2-氨基-1-苯乙醇的合成方法对于研究苯乙醇胺类药物的研究与生产都具有非常重要的意义。 

手性2-氨基-1-苯乙醇的获得通常有以下三种方法：拆分，手性源途径和不对称合成。 

瑞士诺华公司的奥利维尔等人通过二对甲苯甲酰-L-酒石酸来拆分消旋体2-氨基-1-苯乙醇，获得62％对应体过剩的产物，另外丽莎·特·卡内尔瓦、加多利等人通过对2-氨基-1-苯乙醇脂酰化(如丁酰胺化)后通过脂肪酶进行酶拆分可以获得 100％光学纯产物。 

手性源方法合成R/S-2-氨基-1-苯乙醇可以从以下手性合成子来获得，如R/S-苯基环氧乙烷，R/S-1，2-苯乙醇，R/S-1-卤代-2-苯乙醇以及R/S-扁桃酰胺。 

随着现代手性不对称合成方法的蓬勃发展，更多手性催化剂的不断涌现，手性2-氨基-1-苯乙醇的合成方法日趋丰富，其中主要的方法是α-卤代苯乙酮对羰基的不对称还原得到羟基(反应式如下所示)，手性催化剂有膦一铑手性配体联萘二苯磷类化合物BINAP、手性噁唑硼烷(CBS还原)等。 

综合以上的合成方法，拆分法很难获得比较化学纯的化合物，酶拆分是比较好的方法但酶的专一性以及特有性很难真正在工业中大规模应用生产，而直接对α-卤代苯乙酮进行不对称还原也存在光学纯度很难一步达到99％以上而且手性催化剂价格非常昂贵等问题，因此需要开发合理的手性源合成途径来制备手性2-氨基-1-苯乙醇。 

发明内容

本发明的目的就是为了克服上述现有技术存在的缺陷而提供一种工艺合理、产品纯度高的制备手性医药中间体2-氨基-1-苯乙醇的方法。 

本发明的目的可以通过以下技术方案来实现： 

一种制备手性医药中间体2-氨基-1-苯乙醇的方法，其特征在于，该方法以手性1，2-苯乙二醇为原料，经选择性单对甲苯磺酰化反应，得到手性2-对甲苯磺酸-1-苯基-1，2-乙二醇，再与邻苯二甲酰亚胺钾盐进行取代反应，得到手性2-邻苯二甲酰亚胺-1-苯基乙醇，最后通过肼解反应得到构型保留的手性医药中间体2-氨基-1-苯乙醇。 

所述的手性1，2-苯乙二醇包括R-1，2-苯乙二醇或者S-1，2-苯乙二醇。 

所述的选择性单对甲苯磺酰化反应采用对甲苯磺酰氯为磺酰化试剂、三乙胺为碱，在-10℃或者二正丁基氧锡存在下25℃-30℃进行反应。 

所述的对甲苯磺酰氯的用量为手性1，2-苯乙二醇摩尔量的1～1.5倍，三乙胺的用量为手性1，2-苯乙二醇摩尔量的1～1.7倍，二正丁基氧锡的用量为手性1，2-苯乙二醇摩尔量的0.002倍。 

所述的取代反应的溶剂为N，N-二甲基甲酰胺，反应温度为120℃，反应时间为2-8小时，邻苯二甲酰亚胺钾盐的用量为手性2-对甲苯磺酸-1-苯基-1，2-乙二醇摩尔量的1～1.1倍。 

所述的肼解反应采用水合肼为肼解试剂、乙醇为溶剂，反应条件为回流2小时。 

所述的水合肼的用量为手性2-邻苯二甲酰亚胺-1-苯基乙醇摩尔量的1.8～2.0倍。 

所述的水合肼选自85％水合肼。