[发明专利]格列美脲原料的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种治疗II型糖尿病药物格列美脲原料的制备方法， 格列美脲为磺酰脲类的降糖药物。

背景技术

格列美脲为磺酰脲类的降糖药物，它是由德国Hoechst Marion Roussel公司八十年代初期研制开发，首先在德国上市，后来在瑞士、 瑞典、丹麦等多个国家陆续上市。1995年获得美国仪器药物管理局 (FDA)批准，2000年在中国多个厂家研制生产上市。

常用的口服降血糖药物有磺酰脲类和双胍类，磺酰脲类口服降糖 药是非胰岛素依赖型糖尿病治疗的主要用药之一。本类药物口服均迅 速吸收，在血液中和血浆蛋白结合较多，其作用机制通过药理实验证 实是刺激胰岛β细胞释放胰岛素而起作用。

格列美脲区别于其它磺酰类药物，首先是剂量小，开始剂量1mg/ 日，加强剂量4mg/日；第二是作用时间长，一日一次；第三其作用 机制是与胰腺β细胞分散的新结合点结合，与受体作用时间短，最后 导致关闭ATP敏感的钾通道，β细胞去极化及开放钙通道，致使胰岛 素分泌；第四，生物利用度较高；第五，它不仅单独可用于食疗和锻 炼无法控制的II型糖尿病患者，而且可与胰岛素联合用药，进行治疗， 这是其他磺酰脲类降糖药无法比拟的。

目前大多数厂家生产的格列美脲原料都是根据文献Drugs of the future 1992，17(9)：774-778研究得来，以3-乙基-4-甲基-2-氧代-3- 吡咯啉-2-酮为原料，与苯乙基异氰酸酯反应，得到3-乙基-4-甲基 -2-氧代-N-(2-苯乙基)-3-吡咯啉-1-甲酰胺，于30℃用氯磺酸磺 化，生成相应的磺酰氯，然后同浓氨水反应制得酰胺(4-[2-(3-乙 基-4-甲基-2-氧代-3-吡咯啉-1-甲酰胺基)-乙基]-苯磺酰胺)，最后 同反式-4-甲基环己基异氰酸酯在丙酮中缩合，最后用三氯甲烷与丙 酮重结晶而得，此工艺在最终格列美脲成品中有机溶剂三氯甲烷的含 量高，不易除去。

发明内容

本发明所要解决的技术问题在于提供一个更简单易行、污染排放 少、减少有毒试剂使用的格列美脲原料药的合成制备方法，在目前易 于购买的中间体基础上，对合成工艺进行优化，解决了限制溶剂在原 料药中残留的技术难题。

本发明解决上述技术难题所采用的方案是：一种格列美脲原料的 制备方法，以化合物A：4-[2-(3-乙基-4-甲基-2-氧代-3-吡咯啉-1- 甲酰氨基)-乙基]-苯磺酰胺和化合物B：反式-4-甲基-环己基异氰 酸酯为起始原料，依序包括下述步骤：

第一步：在碳酸钾存在下，化合物A和化合物B在有机溶剂中等摩尔 量缩合反应，得到格列美脲粗品及碳酸钾的混合物合成液，

其中，化合物A与碳酸钾的质量比为1∶0.8～0.9，反应式 如下：

第二步：格列美脲粗品及碳酸钾的混合物经抽滤，再加入纯水中溶解 成溶液，经过滤去除杂质，得到格列美脲水溶液；

第三步：格列美脲水溶液中加入3％盐酸溶液酸化，析出格列美脲粗 品；

第四步：格列美脲粗品中加入丙酮精制，抽滤，真空干燥，得到格列 美脲纯品。

在上述方案的基础上，第一步中，先将化合物A与碳酸钾溶于有 机溶剂丙酮中，化合物A与丙酮的质量比为1∶20～22，加热至50～ 60℃回流5～7小时，再降温至50～55℃加入化合物B，在该温度下 继续搅拌回流5～7小时，反应在无水条件下进行，最后停止加热静 置不少于8小时，制得格列美脲粗品及碳酸钾的混合物。

具体的，回流时间可以为5，5.5，6，6.5或7小时；再降温至 50～55℃，加入化合物B，回流时间可以为5，5.5，6，6.5或7小 时。

在上述方案的基础上，第二步中，纯水的用量为原料中化合物A 与的纯水质量比为1∶20～30，溶解温度为40～80℃，溶液澄清后加 入活性炭，搅拌过滤，收集格列美脲水溶液。

在上述方案的基础上，所述的活性炭与溶液的质量比为2～4∶ 10，具体可以为2，2.5，3，3.5或4∶10。

在上述方案的基础上，第三步中，格列美脲水溶液中的碳酸钾与 3％盐酸溶液的质量比为1∶30～40。

在上述方案的基础上，格列美脲水溶液加入盐酸溶液酸化的温度 为不高于20℃；进一步优选酸化温度为5～15℃。