[发明专利]蛋白质偶联物及其药物组合物

说明书

技术领域

本发明涉及药物制剂技术，更具体地说，涉及新型的蛋白质偶联物及其 制备方法和含有该蛋白质偶联物的药物组合物。

背景技术

在药物研究中发现，有近40％的药物是水难溶性的，一些药物甚至难溶 于有机溶剂，导致其生物利用度低。在制剂过程中，采用环糊精包合技术、 表面活性剂增溶、乳剂、微乳及固体分散技术等可解决一些难溶性药物的低 生物利用度问题，但仍有大量的药物由于生物利用度问题而被放弃使用。而 纳米混悬技术给这些药物提供了重现自身价值的机会。纳米混悬剂系采用少 量表面活性剂或其它载体稳定纯药物粒子所形成的一种亚微米胶体分散体 系。近年来的研究发现，纳米混悬剂能增加药物溶出度、提高药物的生物利 用度、增加药物稳定性及提高药效，这使得那些溶解性差的抗生素类药物、 抗肿瘤药物和一些治疗窗窄的药物能发挥更好的作用。而且一些水溶性药物 也可以制成纳米混悬剂增加靶向性或可以缓释(朱建芬，吴祥根纳米混悬剂 的制备方法及在药剂学中应用的研究进展[J]；中国医药工业杂志：2006年03 期：196-200)。

2005年，FDA批准了American Pharmaceutical Partners公司开发的以人血 清白蛋白(HSA)为载体的紫杉醇产品Abraxane，Abranane具有胜过紫杉醇 注射液(Taxol)的显著优点。该产品是将紫杉醇与人血清白蛋白结合的一种 纳米混悬制剂。由于Abraxane的溶解度较紫杉醇大大提高，不必使用毒性溶 剂，无需前驱给药预防过敏反应，可采用标准静脉输注导管、以较Taxol高 50％的剂量、于30分钟内静脉给药。临床试验显示，Abraxane用于治疗经蒽环 类药物辅助联合化疗失败或6个月内又复发的转移性乳腺癌病人后，其疗效 反应率和病人存活率都显著优于Taxol。研究显示Abraxane在快速生长的肿瘤 中可以被动积蓄。Abraxane中紫杉醇纳晶保持长时间稳定的原因在于：一方 面在于人血清白蛋白分子间在高压和高剪切力作用下二硫键交联在紫杉醇纳 晶周围形成一层外壳；另一方面在于人血清白蛋白分子荷电所形成的空间静 电排斥力。国际专利申请((公布号WO/1998/014174)发明名称：PROTEIN STABILIZED PHARMACOLOGICALLY ACTIVE AGENTS，METHODS FOR THE PREPARATION THEREOF AND METHODS FOR THE USE THEREOF) 介绍了Abraxane的制备方法。

人血清白蛋白作为注射用紫杉醇纳米混悬剂的载体已经取得了很大的成 功，但还存在不足：一方面Abraxane为被动靶向制剂，尚可进一步研究制成 主动靶向制剂，提高靶向于肿瘤组织的能力；另一方面在我们的研究中发现 对紫杉醇、环孢素A外的其他药物的纳晶稳定性能较弱。

发明内容

本发明的目的是提供一种新型的蛋白质偶联物。

本发明的另一个目的是提供包含上述蛋白质偶联物的药物组合物。

本发明的另一个目的是提供上述蛋白质偶联物及包含上述蛋白质偶联物 药物组合物的制备方法。

具体地说，本发明公开了一种新型的蛋白质偶联物，该偶联物为蛋白质 与胱氨酸或半胱氨酸修饰的内源性物质的偶联物，其中，所述的蛋白质是血 清白蛋白，选自人血清白蛋白、重组人血清白蛋白或牛血清白蛋白，优选地 为人血清白蛋白；所述内源性物质选自胆酸或其衍生物、寡聚透明质酸、磷 脂酰丝氨酸、叶酸中的一种或者两种以上的组合。

所述的胆酸及其衍生物，其中胆酸的化学式为3a，7a，12a-三羟基胆甾烷 -24-酸，也称为胆烷酸、colalin、cholalic acid等；胆酸衍生物，选自去氧胆 酸、去氢胆酸、鹅去氧胆酸、熊去氧胆酸、猪去氧胆酸、石胆酸、甘氨胆酸、 牛磺胆酸、甘氨鹅脱氧胆酸、牛磺鹅脱氧胆酸、甘氨去氧胆酸、牛磺去氧胆 酸、甘氨猪去氧胆酸、牛磺猪去氧胆酸、甘氨熊去氧胆酸、牛磺熊去氧胆酸、 甘氨石胆酸、牛磺石胆酸等。

所述的寡聚透明质酸在本发明中是指分子量为1000～10000道尔顿的透 明质酸。

人血清白蛋白、重组人血清白蛋白、牛血清白蛋白、叶酸、磷脂酰丝氨 酸在本发明中无特殊限制。