[发明专利]4,5-二取代苯基-3H-1,2-二硫杂环戊烯-3-硫酮、-酮、-酮肟类衍生物及其用途

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及一种4，5-二取代苯基-3H-1，2-二硫杂 环戊烯-3-硫酮、-酮、-酮肟类衍生物及其用途，确切地说，涉及该类化合 物及其作为肿瘤细胞增殖抑制剂在制备抗肿瘤的药物方面的应用。

背景技术

恶性肿瘤是威胁人类健康与生命的严重疾病，在中国为第一致死病因。 寻找和发现治疗与预防肿瘤的新药是当前面临的重大课题。

Oltipraz是存在于十字花科蔬菜等绿色植物中的3H-1，2-二硫杂环戊 烯-3-硫酮类天然产物，其化学名称为4-甲基-5-(吡嗪-2-基)-3H-1，2-二 硫杂环戊烯-3-硫酮。Oltipraz对肝癌、胃癌、结肠癌等多种肿瘤具有良 好的预防作用，现已作为一种肿瘤的化学预防药物在美国进入一期临床研 究阶段。此外，Oltipraz还具有抑制肿瘤新生血管生成等活性。相关报道 参见Clapper M.L.Pharmacol.Ther.，1998，78，17；Ansher S.S.，et al.Food Chem.Toxicol.，1986，24，405；Bruce A.R，et al.Clin.Can. Res.，2002，8，267。

Combretastatin A-4(CA-4)是从南非柳树中分离得到的顺式二苯乙 烯类天然产物，其化学名称为(Z)-2-甲氧基-5-(3，4，5-三甲氧基苯乙烯基) 苯酚。CA-4为微管蛋白聚合抑制剂，呈现很强的抑制肿瘤细胞增殖活性， 其前药CA-4磷酸盐(CA-4P)已在美国进入三期临床研究阶段。以CA-4 为先导化合物设计、合成新的抗肿瘤活性化合物的研究已有大量报道，但 多数CA-4类似物存在或活性不够高、或毒性较大、或合成比较复杂等缺点。 相关报道参见Pettit G.R.，et al.Experientia，1989，45，209；Nam N.H.Curr.Med.Chem.，2003，10，1697；Tron G.C.，et al.J.Med.Chem.， 2006，49，3033。

基于Oltipraz和Combretastatin A-4的结构特征，发明人设计并合 成了4，5-二取代苯基-3H-1，2-二硫杂环戊烯-3-硫酮、-酮、-酮肟类衍生 物，用于抗肿瘤活性研究。

发明内容

本发明的目的在于设计、合成具有良好抗肿瘤活性的Oltipraz与 Combretastatin A-4的结构类似物，即4，5-二取代苯基-3H-1，2-二硫杂环 戊烯-3-硫酮、-酮、-酮肟类衍生物。所制备的化合物在体外抗肿瘤活性测 试中显现良好的结果。

本发明的目标产物可用以下结构式来表示：

上面结构式(1)中，X为S、O、N-OR，其中，R为氢、C₁～C₆烷基；

R₁～R₈各自独立地为氢、甲氧基、羟基、卤素原子、硝基、氨基或硅 氧基，或者相邻的两个取代基可以为-OCH₂O-从而构成五元环，或者相邻的 两个取代基可以为-CH＝CH-CH＝CH-从而构成六元环；

其前提条件是：

R₁～R₈不同时为氢；

假如X为S，R₁、R₈同为甲氧基，则R₁、R₃～R₈不代表氢；

假如X为S，R₂、R₄同为甲氧基，则R₁、R₃、R₅～R₈不代表氢；

假如X为S，R₂为甲氧基，R₅、R₆同为氟原子，则R₁、R₃、R₄、R₇、R₈不代表氢；

假如X为S，R₂为羟基，则R₁、R₃～R₈不代表氢；