[发明专利]一种含酚妥拉明的外用制剂及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属西药制剂领域，涉及含酚妥拉明的外用制剂，具体涉及一种以天然植物挥发油及其提取精制品为透皮吸收促进剂的高效、速效酚妥拉明外用制剂及其制备方法。

背景技术

勃起功能障碍(erectile dysfunction，ED)是一种常见的、重要的性功能障碍。流行病学资料提示，男性ED的发生较普遍，且与年龄增加和血脂异常、高血压、冠状动脉病变及糖尿病等疾病存在着密切的关系。目前全球约有1.52亿男性患有ED，随着人类社会老龄化，预测到2025年全世界将有3.22亿男性受到这一性功能障碍的困扰。

酚妥拉明为非选择性肾上腺素能α受体阻断剂，能够降低周围血管阻力，增加周围血管血流量。在治疗男性勃起功能障碍时，该药物能够作用于勃起组织上的α受体，舒张小动脉和毛细血管，增加阴茎海绵体血液供应，促进和增强勃起功能。美国先灵公司研制的Vasomax(甲磺酸酚妥拉明口服片)已在部分南美国家上市，用于男性勃起功能障碍的治疗。但由于酚妥拉明口服具有一定的首过效应，药效和生物利用度受到较大的影响；尤其是，药物吸收后作用于全身，会产生相关的副作用，例如鼻塞、头晕、恶心、呕吐、低血压、反射性心动过速、心律失常等。除口服给药外，酚妥拉明目前常用的给药方式还有口腔贴片和海绵体注射。口腔贴片虽然能够一定程度避免胃肠道和肝脏首过效应，但亦属全身给药，无法避免全身副作用。采用海绵体注射的给药方式，药物可以直接作用于局部靶组织，能够避免全身性的副作用，但是，由于注射给药的疼痛和不便，患者用药的顺应性极差，并且还可能发生注射部位海绵体纤维化等副作用，不适合于多次反复用药。

酚妥拉明通过生殖器局部的透皮给药，可以避免药物的全身副作用以及局部注射所带来的痛苦，是近年来发展的一种理想给药方法。但是由于ED这一疾病的特殊性，对于治疗ED的药物而言，若使患者获得满意的治疗效果，除了保证药品安全、有效之外，是否能够快速发挥疗效是一个十分重要的评价指标。但是，由于皮肤的屏障作用以及酚妥拉明的理化性质，普通透皮给药制剂难以达到满意的治疗效果，为此，制剂中需要加入透皮吸收促进剂以增加药物穿透皮肤的速度和程度。目前，已公开的有关酚妥拉明外用制剂的专利包括：KR20010045152、WO0108659、WO9965303、EP0346297、CA1320442、CN1113757、CN1380061、CN2497789、CN1383820、CN1579390、CN1579392。实践显示，现有技术在促进剂的有效性、安全性，尤其是在起效速度方面仍然存在严重不足，在制剂的剂型方面也存在不合理的问题：专利CN1113757全部采用丙二醇作为溶剂，同时起吸收促进作用，然而丙二醇的外用浓度一般不宜超过30％，浓度过高会产生局部刺激和过敏反应；专利WO0108659和CA1320442中均选用二甲亚砜(DMSO)作为透皮吸收促进剂，其具有恶臭，长期或大量使用会导致皮肤严重刺激性，甚至可能引起肝损害和神经毒性；专利CN1380061和CN2497789采用的剂型为透皮贴剂，其缺点是生产成本较高，更重要的是贴剂缺乏柔韧性，其与阴茎和阴囊等给药部位的皮肤无法紧密接触，一定程度上影响治疗效果；另一方面，由于贴片的使用总面积需要70cm²，使用时贴剂仍然不可揭去，使用者可能因异物感而引起不适和不便，顺应性差；专利CN1383820介绍了酚妥拉明乳膏剂，相对贴剂而言，乳膏剂用药较为方便，涂布均匀，降低异物感，患者更易接受。但是与CN1380061相同，所述的技术方案中都选用了月桂氮卓酮作为透皮吸收促进剂，月桂氮卓酮虽然在透皮制剂中应用广泛，但其对于甲磺酸酚妥拉明的促透作用比较有限，不足以在短时间内发挥药物的治疗作用，起效时间长达45分钟以上，难以满足ED患者快速起效的需要。

此外，专利KR20010045152、WO9965303、EP0346297和CN1113757分别介绍了含酚妥拉明的复方外用制剂，专利涉及含酚妥拉明、前列腺素、哌唑嗪、罂粟碱、硝酸甘油和一些传统中药(如川芎嗪、蟾酥等)的复方制剂，但同样存在吸收促进剂选择不理想，起效时间长等缺陷。因此，研制高效、速效的酚妥拉明单方和复方外用制剂均具有很高的临床应用前景。

发明内容

本发明的目的是提供一种高效、速效、安全的含酚妥拉明的外用制剂。具体涉及一种含天然植物挥发油或其提取精制品为透皮吸收促进剂的酚妥拉明外用制剂及其制备方法。本发明制剂用于治疗男性勃起功能障碍，高效、速效、安全。