[发明专利]一种重组人血清白蛋白与干扰素α融合蛋白的药物组合物

说明书

技术领域

本发明涉及生物技术领域。具体涉及一种稳定化的含有重组人血清白蛋白与干 扰素α融合蛋白的液体药物组合物，及其一种装有该稳定化的液体药物组合物的无 菌密封的容器。

背景技术

干扰素(IFN)是一组具有多种功能的活性蛋白质(主要是糖蛋白)，是一种由 单核细胞和淋巴细胞产生的细胞因子。它们在同种细胞上具有广谱的抗病毒、影响 细胞生长和分化、调节免疫功能等多种生物活性。根据干扰素蛋白质的氨基酸结构、 抗原性和细胞来源，可将其分为：IFNα(白细胞型)、IFNβ(成纤维细胞型)、IFN γ(免疫型)。IFNω属于IFNα家族，其结构和大小与其它IFNα稍有差异，但抗原 性有较大的不同。现在公认IFNβ和IFNγ只有一个亚型，而IFNα有约二十余个亚 型。自80年代以来，许多研究显示，干扰素(尤其是IFNα及IFNγ)除具有抗病 毒、免疫调节的作用外，还具有明显的抗细胞增殖作用。因此，目前干扰素已被用 于治疗多种人类疾病。

人重组干扰素在临床上都已被广泛的运用于抗病毒及抗肿瘤。多年来，干扰素 一直被用于治疗丙型，乙型肝炎的首选用药。但是干扰素的疗效不太理想，只有较 小比例的患者在停止用药之后仍能维持对病毒的抑制作用。主要的问题在于干扰素 的血液半衰期只有仅仅3-6个小时，一般肝炎病人需要每周至少接受三次注射来到 达治疗效果，给病人带来巨大的痛苦。

针对上述干扰素在人体内半衰期短的缺点，美国的罗氏制药(Roche)和先灵葆 雅(Schering-Plough)将干扰素聚乙二醇化，以保障一个稳定的血浆浓度，聚乙二 醇化的干扰素展示出较好的临床治疗效果。目前，聚乙二醇化的干扰素在临床上已 经在很大程度上替代了普通干扰素单体。此外，采用重组人血清白蛋白与干扰素的 融合蛋白也可以克服干扰素在人体内半衰期较短的缺点，研究表明，在克鲁维氏酵 母中表达的HSA-IFNα融合蛋白(Albuferon)在猕猴体内的半衰期比普通IFNα延 长了大约18倍(Osbom B，Olsen H，Nardelli B，et al.Pharmacokinetic and Pharmacodynamic Studies of a Human Serum Albumin-Interferon-a Fusion Protein in Cynomolgus Monkeys.J Pharmacol Exp Ther 2002 Nov；303：540-548.)。

然而，无论是聚乙二醇化的干扰素，还是重组人血清白蛋白与干扰素的融合蛋 白，它们都是属于蛋白药物。由于蛋白质的分子量大，结构复杂，蛋白质分子很不 稳定，易受物理或化学因素的影响而变性，丧失其生物活性。尤其当蛋白类药物制 剂中所含生物活性蛋白浓度较低时，易出现蛋白降解或蛋白被管壁吸附等现象，从 而影响蛋白质制剂的药效。

因此，本领域迫切需要提供一种稳定化的含有重组人血清白蛋白与干扰素融合 蛋白的液体药物组合物，这将十分有利于该种新型药物制剂在临床上的应用推广。

发明内容

本发明的目的是提供一种稳定化的含有重组人血清白蛋白与干扰素α融合蛋白 的液体药物组合物。

为了实现上述目的，本发明首先提供了一种稳定化的液体药物组合物，它是由 治疗有效量的重组人血清白蛋白与干扰素α融合蛋白、(较佳5.0mM～50mM，更佳 10mM～40mM，还要佳20mM～30mM)pH值为5.5～8.5(更佳pH6.5～7.5，还要佳 pH7.0～7.5)的缓冲液、溶液渗透压维持剂、非离子表面活性剂、以及药用防腐剂组 成的。

在一个优选的实施方案中，所述重组人血清白蛋白与干扰素α融合蛋白中的干 扰素α选自干扰素α-2a、干扰素α-1b、或干扰素α-2b，即重组人血清白蛋白与干扰 素α-2a融合蛋白、重组人血清白蛋白与干扰素α-1b融合蛋白、或重组人血清白蛋白 与干扰素α-2b融合蛋白。更优选，在所述整个液体药物组合物中，所述重组人血清 白蛋白与干扰素α(较佳干扰素α-2b)融合蛋白的浓度为0.1mg/ml～2.5mg/ml(较 佳0.5mg/ml～1.8mg/ml，更佳0.8mg/ml～1.5mg/ml)。