[发明专利]水溶性葛根素衍生物及其制备方法与用途

说明书

技术领域

本发明涉及葛根素，尤其涉及水溶性葛根素衍生物及其制备方法与用途。 

背景技术

葛根素是自多年生豆科植物野葛(Pueraria lobata(Wil ld.)Ohwi)或甘葛藤(又称“粉葛”)(Pueraria thomsonii Benth)的干燥根中提取的一种黄酮苷。化学名为7，4’-二羟基-8-β-D-葡萄糖异黄酮，分子式为C₂₁H₂₀O₉，分子量416.38，CAS号为82373-94-2；作为葛根的特有成分，具有独特的化学结构、生物活性和药理作用。葛根素有扩张冠状动脉和脑血管作用，具有降血糖、血脂、抗氧化、改善血液流变学特性而广泛用于临床高血压、冠心病、急性脑梗死、糖尿病等病症的治疗。 

葛根素在水中的溶解度较低，仅为1.1×10^-2mol/L，其临床使用的注射剂中需要加入助溶剂，以提高溶解度。目前临床应用的葛根素注射液大多需加入高浓度丙二醇作为助溶剂，以及赖氨酸、精氨酸、组氨酸、烟酰胺、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)等(王成，刘玉玲等，葛根素的溶解性及其络合助溶的研究，中国药学杂志，1993，28(5)：294-296)。 

通过制剂方式改善其溶解性能毕竟有限，并且制剂中应用的助溶剂等辅料易引起机体的过敏反应、肝肾损害等严重的副作用，为用药安全增加了极高的危险系数。更为彻底有效的是通过结构修饰改变分子结构，从根本上改善葛根素的水溶性和脂溶性，增强葛根素的药理活性和 药效。现有技术对此也有一些尝试：1978年Ronald等全合成了7，4′-二甲氧基葛根素。1999年杨若林等(杨若林、李娜等，葛根素衍生物的制备及其活性，中国药科大学学报，1999，30(2)：81-85)分别选择了对葛根素脂溶性、水溶性和空间结构有较大影响的基团，用醚化及酰化的方法对葛根素的酚羟基和糖C-6′′醇羟基进行了修饰，得到了10个衍生物，并用彩色微球法(Colored microspheres)研究了葛根素衍生物对兔眼内各组织(脉络膜、视网膜、睫状体、虹膜)血流量的影响，结果表明乙酰化的衍生物可增加眼内各组织的血流量。 

中国专利02135352.2公开了一种羟乙葛根素在制备治疗缺血性脑血管新药中的应用，该羟乙葛根素是以从葛根中提取的葛根素和环氧乙烷经羟乙基化方法制备的，其脂溶性较葛根素相比大大提高了，可用于制备治疗脑血管病的药物。 

中国专利申请02159418.X公开了一种含水溶性基团的葛根素化合物及可作为药用的盐的制备方法，其水溶性较葛根素相比大大提高，该化合物可用于制备治疗或预防心脑血管疾病，特别是各类心脑缺血缺氧症的药物。 

中国专利申请200610054014.7报导了一种具有抗缺氧功能、可药用的葛根素衍生物及其制备方法，将葛根素的酚羟基进行酰化或烷基化，使得溶出率大，并且具有较好的抗缺氧活性。 

中国专利申请200610000814.0公开了一种新的葛根素衍生物及其制备方法，将葛根素的酚羟基进行酰化，来提高其水溶性，该化合物可用于制备与心脑循环有关疾病的药物。 

中国专利申请200510020570.8公开了一种水溶性葛根素盐化合物及其制备方法，通过结构改变将葛根素加上氨基，提高其水溶性。 

综上所述，改良葛根素的脂溶性或水溶性的方法主要是在不影响其 生物活性的基础上添加水溶性基团，从而提高其药效和生物利用度。水溶性葛根素衍生物有利于葛根素的临床应用，解决不良反应等问题。 

发明内容

为解决葛根素水溶性差及所引起的制剂不稳定性问题，本发明的目的在于设计和合成高水溶性葛根素衍生物前药，主要是葛根素磷酸盐、磺酸盐等衍生物。这些水溶性葛根素衍生物前药在血液中或体内通过内在的酶快速转化成葛根素。 

本发明的另一个目的在于提供一系列葛根素衍生物的制备方法。 

本发明进一步的目的是提供一种治疗心脑血管疾病、视网膜动静脉阻塞的药物组合物。 

本发明的再一个目的是提供上述化合物和组合物在制备治疗心脑血管疾病、视网膜动静脉阻塞的药物方面的用途。 

下述通式(I)葛根素衍生物：