[发明专利]超声造影剂及其制备方法

说明书

【技术领域】

本发明涉及一种超声造影剂及其制备方法，尤其涉及一种微泡超声造影剂及其制备方法。

【背景技术】

随着超声诊断成像技术的发展，人们发现微小的气泡能够有效改善超声图像的对比质量，由此发展出中间含气的微泡形式存在的超声造影剂。超声造影剂用于增强心肌、肝、肾、脑等实质器官的二维超声影像和血流多普勒信号，明显提高超声对于病变区形态和类型分辨能力，增强超声诊断的敏感性和特异性。

目前国外FDA批准临床应用的超声造影剂有：以白蛋白为泡膜结构的Albunex和Optison，以糖类为泡膜结构的Levovist，和以磷脂为泡膜结构的Sonovue，其中我国卫生部批准临床应用的超声造影剂是Sonovue，至今尚无国产的超声造影剂上市。

专利02133720.9公开了一种脂质体超声造影剂，其成膜材料包括磷脂类分子、非离子表面活性剂、聚乙二醇4000、高渗糖或醇类；所述成膜材料中，磷脂类分子占有的比例为0.1-5重量％，非离子表面活性剂的比例为0.01-0.05重量％，高渗糖或醇类的比例为1-30重量％，聚乙二醇4000的比例为5-30重量％，其余为水溶液，每毫升成膜材料中加入生物活性气体0.15-0.5ml。

专利200310122421.3公开了一种以磷脂类成分为成膜材料的超声造影剂组合物及其制备方法，该造影剂组合物由成膜材料和氟碳类惰性气体组成，成膜材料由磷脂类成分、起泡剂、聚合物和稳定剂组成，成膜材料中各组分的重量百分比，磷脂类成分为1％-10％，起泡剂为5％-15％，稳定剂为0.5％-10％，聚合物为70％-90％，每一单位剂量中含有氟碳类惰性气体的量为0.15-0.5ml。

专利申请200480002975.2涉及一种制备冻干基质，并在重建该基质的基础上获得注射用造影剂的方法，该造影剂包含主要由磷脂稳定的充气微气泡的液体水溶性混悬液。该方法包括从一种水溶液介质、磷脂和水不混溶有机溶剂中制备一种乳剂，然后将该乳剂冻干，接着在充气微气泡的水溶性混悬液中重建。

专利申请200510057375.2公开了使用机械振荡的方法制备含氟碳气体的微泡悬液，然后通过冻干方法去除悬液内水份再导入氟碳气体制备超声微泡。

专利申请200710119440.9涉及一种内含氟碳/氮气混合气体的脂质微泡超声造影粉剂，该微泡成膜材料由磷脂类成分，保护剂和聚合物组成，其中磷脂类成分选自磷脂酰胆碱和磷脂酰乙醇胺，保护剂选自中、高分子量轻乙基淀粉，和聚合物选自泊洛沙姆188或者其它药学上可接受的用于静脉注射的表面活性剂。通过将脂质成膜材料包裹氟碳液体形成乳剂微粒，经瞬时高温法使液态氟碳气化形成中空的脂质微球，进一步导入氟碳/氮气混合气体，得到一种稳定的可用于超声显像的脂质微球。

超声造影剂还具有一定的包载能力，可以作为药物或基因的载体。由于氟碳类惰性气体分子量大、在血液中的溶解度和弥散性差、稳定性好等特点，因此新一代的超声造影剂多以氟碳类惰性气体为微泡中的充填气体。按照包裹氟碳类惰性气体材料的不同，超声造影剂可以分为：磷脂类、白蛋白类、表面活性剂类、高分子多聚物类等。其中以磷脂类成分为泡膜结构的脂质微泡具有很多优点，如：与DNA结合力强、无免疫原性、可生物降解、易于PEG化修饰、安全性较高等，因此应用最为广泛。

专利申请200510127996.3涉及一种载基因或药物的超声造影剂，包括微泡、氟碳气体、基因或药物，微泡壁由脂质双分子层构成，其内包裹氟碳气体，基因或药物包埋在微泡包膜内，其制备是由适当比例的二硬脂酰磷脂酰胆碱、二棕榈酰磷脂酰乙醇胺、司盘-60、甘油、磷酸盐缓冲液和基因或药物，采用机械振荡方式混合制成。

上述专利或专利申请所制备的超声微泡组成材料均为磷脂成分，其它辅料略有不同，构成成膜材料的成分较为单一，泡膜结构较为单薄，存在许多不足或问题，如：体内循环时间较短、载药空间较小、载药能力较低、与药物结合的方式有限、耐压能力较差等。

专利申请200610103942.8涉及一种乳剂喷雾干燥法批量制备超声造影剂的方法，将酯溶于水中，搅拌加入全氟己烷液体制得液态氟碳初乳，均质化后加入等量含6-10％羟乙基淀粉的生理相容性溶液，混合，通过喷雾干燥法制得脂质体微泡，通入氟碳氮气混合气体，经消毒后得到稳定的超声造影剂。该专利申请所用的酯可以为磷脂酰胆碱或糖脂。但该种方法制备的超声造影剂稳定性、耐压性和载药能力仍不够理想。

【发明内容】