[发明专利]一种以碳水化合物为主要原材料的气乳剂型超声造影剂微球及其制备方法

说明书

发明领域

本发明涉及一种超声造影剂，具体为由单体糖，蔗糖脂肪酸酯以及泊洛沙姆等作为球壁组分包裹氟碳类不溶性气体而成的一种气乳剂型超声造影剂微球，并涉及其制备方法。

发明背景

与临床其它无创影像技术比较，超声影像具有无辐射及价格低廉等独特的优点，现其在临床诊断中发挥着极其重要的作用。由于声波在不同声学密度界面(如液-气)的反射是极为有效的。因此，选用合适的球壁材料包裹气体制成含气微球在超声影像诊断时可作为超声造影剂使用，将其注入人体后可有效增强实质性器官和组织的二维超声与血流多普勒信号，大大改善组织器官声像图质量，并可帮助了解器官、组织的血流灌注情况，明显提高超声诊断的敏感性和特异性。另外，超声发射和超声造影剂相结合在治疗方面也有良好的应用前景。

有关超声造影剂的研究一直在不断完善之中，理想的超声造影剂应具备以下特性：1)具适宜的粒径。一方面，微球粒径越大，超声反射能力越强，另一方面人体毛细血管平均内径小于8μm，因此为使造影剂微球能在毛细血管内自由流动而不干扰血流动力学，微球直径应控制在一定范围内；2)具足够的浓度。使超声反射信号足够强；3)稳定性好。常温下长时间保存，易于商品化。同时，可耐受人体动脉压力(约250mmHg)的作用不被破坏，保持超声反射功能；4)在体内循环时间较长。保证顺利的完成各种临床超声诊断；5)安全性好。制备材料人体易于接受，不过敏或较少过敏，对人体无害；6)价格便宜。可被广大的患者接受，有利于临床的广泛应用。

为制得理想的超声造影剂，最新的技术集中在对球壁新型材料的改进与开发及工艺方法的选择上。例如，中国专利CN1081467C公开了以白蛋白为球壁材料的含气微球混悬液，制备方法为超声声振法。中国专利CN1128638C公开了以表面活性剂司班，吐温等包裹气体而成的微球混悬液，以超声声振法制得。中国专利CN1209167C公开了由脂质及可生物降解高分子聚合物等为成膜材料的造影剂微球，以乳液聚合法制备而得。

已有的超声造影剂中，很多尚处于研究开发的各阶段。白蛋白微球应用较早，已有产品开发上市，白蛋白微球球壁外壳为热变性蛋白，这导致了微球的弹性(即可压缩性)降低，因此在体内存留时间较短，在一定程度上限制了其应用；更重要的是，以人体白蛋白为球壁材料，存在着传播血液性疾病的潜在危险。从安全性方面考虑，司班、吐温类表面活性剂一般较少用于静脉注射制剂中；而含高分子聚合物的微球，由于在制备工艺中常要用到有机溶剂，会存在有机溶剂残留问题。脂质造影剂由于原材料易于得到，现已成功开发并用于临床，也是目前我国临床唯一可获得的超声造影剂(SonoVue，美国专利6033646)，但近期美国FDA公布的多起过敏事件应当引起我们足够的重视；加之，脂质造影剂的制备成本较高，使得SonoVue每只的市场零售价高达760元，高昂的价格明显制约了其临床应用。因此，为获得便宜、安全和有效的超声造影剂，尚需对球壁材料及结构进行进一步研究改进，仔细选择材料及确定比例，对球壁结构进行新的改造，以提供更优质、便宜、安全及易于制备的造影剂产品。

发明内容

本发明的目的即在于提供一种制备成本低、微泡粒径适宜、稳定性好、有效显影时间长和应用安全的超声造影剂及合理的制备方法。

本发明的气乳剂型超声造影剂球壁材料包括单糖、蔗糖脂肪酸酯、泊洛沙姆。所述造影剂中，单糖含量为1～50重量％，蔗糖脂肪酸酯含量为0.01～2重量％，泊洛沙姆含量为0.004～0.2重量％，被包裹在微球中的气体为氟碳气体，溶剂为水介质(蒸馏水)。

上述单糖选自葡萄糖、果糖，上述单糖为人体可直接吸收的还原性单糖，无毒，无免疫原性。其中，最好是选用葡萄糖，原料易得，成本低，含量以1～50重量％为最佳。

上述蔗糖脂肪酸酯又名蔗糖酯、脂肪酸蔗糖酯，其脂肪酸可以为硬脂酸、油酸、棕榈酸、醋酸、异丁酸等各种脂肪酸。其含量以0.01～2重量％为最佳。由于蔗糖脂肪酸酯分子在适宜声振频率或剪切速率及热动力学条件下可形成六边形等多边结构，在组成微球壁时能够以多边形自组装的形式组成微球壁，如此所形成的微球壁更加稳定，抗压力能力更强，在循环系统中不易被破坏。

同时，蔗糖脂肪酸酯的加入，能有效地阻止血液中许多不同组分特别是调理素对微球的吸附，从而降低了单核吞噬细胞对微球的亲和力，延长了微球在血液循环中的驻留时间。

上述泊洛沙姆含量以0.004～0.2重量％为最佳。泊洛沙姆的加入，有利于气乳剂微球的形成和稳定。