[发明专利]一种富马酸喹硫平的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种富马酸喹硫平的合成和精制工艺。

背景技术

富马酸喹硫平(Quetiapine Fumarate)即2-[2-(4-dibenzo[b，f][1，4]thiazepin -11-yl-1-piperazinyl)ethoxy]-ethanol，hemifumarate，2-[2-(4-二苯并[b，f][1，4]硫氮杂 卓-11-基-1-哌嗪基)乙氧基]-乙醇1/2富马酸盐，具有如下式结构：

富马酸喹硫平为非典型抗精神病药物，是一种新型噻吩嗪类抗精神病药，可 阻断脑内多巴胺(DA)及5-羟色胺(5-AT)等多种神经递质受体。

EP240228公开了通过11-哌嗪-二苯并[B，F][1，4]硫氮杂卓二盐酸盐，和2-(2- 氯乙氧基)乙醇反应得到游离碱再与富马酸成盐得到，但是原料反应不完全且产 品纯度较低。对富马酸喹硫平的精制采用乙醇重结晶，得到的产品杂质较多，还 公开了用柱层析的方法对游离碱进行纯化，收率低且不利于工业化。

《喹硫平的合成改进研究》(中国新药杂志，2007，16(11)：867[3])，《半 富马酸喹硫平的合成研究》(中国医药工业杂志，2004，35(12)：705)，WO 0155125 A1、US2004/02204000A1、EP0282236A1、EP1602650A1均未公开精制方法， CN1777594A提到用乙醇精制。

WO2005/028458A1、WO2005/028459A1、US2007/0111986A1提到了加入盐 酸后，使用氢氧化钠调节PH值到10-11，然后用甲苯萃取得到的有机相干燥浓 缩得到喹硫平。CN1537847A提到了加入盐酸后，使用氨水调节PH值，然后用 二氯甲烷萃取，得到的有机相干燥浓缩得到喹硫平。US2006/0276641A1提到了 加入盐酸后，用甲苯萃取，水箱使用碳酸钠调节PH值到8-9，然后用甲苯萃取， 得到的有机相干燥浓缩得到喹硫平。CN1537847A提到了加入盐酸后，使用氨水 调节PH值，然后用二氯甲烷萃取，得到的有机相干燥浓缩得到喹硫平。

发明内容

本发明的目的是避免上述现有技术存在的不足之处而提供一种操作简单、收 率高、高纯度、更容易实现工业化生产的富马酸喹硫平的制备工艺及精制方法。 通过该工艺能够得到纯度高、质量好的富马酸喹硫平产品。

本发明的目的可以通过以下措施来达到：

一种富马酸喹硫平的制备工艺，其特征在于以11-哌嗪-二苯并[B，F][1，4]硫氮 杂卓二盐酸盐和2-(2-氯乙氧基)乙醇对接，通过加入相转移催化剂，特别是PEG 400缩短了原料反应完全的时间，减少了原料带进的杂质，然后通过成盐解盐， 除去了反应中生成的杂质，调节PH值所用碳酸钠可以为对接反应所回收的物料， 降低了成本。得到富马酸喹硫平。得到的产品通过室温搅拌得到精制品，降低了 能耗。最终得到了高纯度产品。具体内容如下：

本发明方法包括的反应操作步骤为：在适当的容器中，优选在搅动(如搅拌) 条件下使11-哌嗪-二苯并[B，F][1，4]硫氮杂卓二盐酸盐与2-(2-氯乙氧基)乙醇在正 丙醇和N-甲基吡咯烷酮溶剂中，在碳酸钠、碘化钾和相转移催化剂存在条件下 反应，反应在回流条件下进行。

相转移催化剂的使用为本发明的一大优点，其重要性对于有机合成领域的技 术人员来说是公知的，可用于本发明的相转移催化剂的例子包括十六烷基三甲基 溴化铵、四甲基溴化铵、四甲基氯化铵和聚乙二醇(PEG)，本发明的实践中， 聚乙二醇400是优选的相转移催化剂，该相转移催化剂具有价廉、无毒、稳定性 好等优点。

本发明的另一优点为采用分批投料的方法，其特征在于步骤(a)所述的11-哌 嗪-二苯并[B，F][1，4]硫氮杂卓二盐酸盐与2-(2-氯乙氧基)乙醇的摩尔比例介于1： 1.3～1：2.5之间，优选1：2.33的摩尔比例。通过该方法和相转移催化剂的使用， 使原料反应完全，并且缩短了反应时间，减少了原料带进的杂质，为得到高纯度 的产品奠定了基础。