[发明专利]一种注射用依托泊苷冻干粉针制剂及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体地说是涉及一种可以治疗实体肿瘤的注射用依托泊苷冻干粉针制剂。

发明背景

依托泊苷(etoposide，4-去甲基表鬼臼毒素-β-D-乙吡喃葡萄糖苷)为鬼臼毒素的糖代谢产物，属于细胞周期特异性抗肿瘤药物，具有广谱抗癌活性，临床上常用的剂型为注射液和口服软胶囊，由于依托泊苷几乎不溶于水，脂溶性也较差，所以目前临床上使用的剂型不同程度的存在生物利用度低的缺点，由于依托泊苷不易溶解于水，现有注射剂并不十分稳定，因此亟需发明一种稳定的、生物利用度高且价格低廉便于工业化大生产的依托泊苷冻干粉针制剂以提供临床需要。

发明内容

为了解决上述问题，本发明的目的在于提供一种临床使用方便、生物利用度高且价格低廉的依托泊苷冻干粉针制剂，直接静脉或肌肉注射可使药物迅速在体内达到有效的治疗浓度，并减少了药物在肝脏的首过效应，提高了药物在体内的生物利用度，并且注射用冻干粉针剂储存运输更为方便，储存时间更为长久。

为了达到上述目的，本发明的注射用依托泊苷冻干粉针制剂含有作为活性成分的依托泊苷或其可药用盐和可药用辅料，其中，依托泊苷或其可药用盐在冻干粉针制剂中的重量百分比可以是1-80％，优选30-70％，更优选40-60％，其在制剂中的含量范围一般是1-1000mg，优选10-500mg；可药用辅料可以是选自甘露醇、蔗糖、明胶、右旋糖酐、果糖、葡萄糖、脱脂牛乳、人血白蛋白、聚乙二醇、木糖醇、乳糖、碳酸氢钠或氯化钠中的一种和多种，可药用辅料在冻干粉针制剂中的含量可以是制剂重量的20-99％，优选30-70％，更优选40-60％。

本发明的注射用依托泊苷冻干粉针制剂可以通过下列步骤制备：

a.称取占制剂总重量的1-80％的依托泊苷或其可药用盐并用注射用水溶解定容到一定体积；

b.用0.45μm滤膜过滤；

c.用活性炭吸附；

d.用0.22μm滤膜过滤；

e.用乙醇沉淀，离心去沉淀；

f.用注射用水溶解占制剂总量20-99％的可药用辅料；

g.将步骤a和步骤f的溶液混合均匀，用灭菌注射用水定容到一定体积；

h.分装到西林瓶中，进行冷冻干燥，得到冻干粉针剂。

制备本发明的注射用依托泊苷冻干粉针制剂的具体过程和步骤如下：

(1)配液

准备：各种配液用品准备齐全；

称量：称取处方量的依托泊苷或其可药用盐，二人复核；

溶药：加适量灭菌的注射用水(从灭菌到使用时间间隔不超过24小时)置水浴中55±5℃至原料全部溶解，调PH值：4.5-8.2；

粗滤预过滤：起泡点试验超泡点压力>0.22Mpa；

加辅料：取规格为50g、250ml处方量的甘露醇输液，倒入初滤液中，用灭菌注射用水定容至12000ml；

精滤预过滤：起泡点试验超泡点压力>0.35Mpa；

精滤(除菌过滤)：在洁净层流罩下，过0.22um滤膜

起泡点试验：起泡点压力>0.35Mpa；

无菌药品的药液从配制到除菌过滤的时间间隔应不超过3小时，半成品检查及含量测定，清场。

(2)、灌装

试车：装好机器、接通电源，检查各部运转情况，由低速到高速运行完好后，方可使用；

准备：装瓶上塞，将西林瓶送入理瓶盘，旋转调量螺母，调到确定的装量，理想装量1±0.2ml；

灌装：理盘做顺时针旋转，将瓶子送入理瓶轨道，进入分度齿盘，分度齿盘以每分钟10-50次间歇速度旋转，将瓶子拔到灌装位置，罐装机构以同步间歇的上下往返运动进行灌装，灌装后的西林瓶转至按塞位，进行按塞。

胶塞由理塞器输塞轨道将其送到按塞轮处，胶塞在真空吸力下牢靠的跟随按塞轮做间歇转位，使塞对准瓶口，按塞推杆将瓶上推，塞备按入瓶口内，此时真空自动关闭，塞脱开按塞轮，随瓶进入输瓶轨道。

将灌装半加塞的药瓶装盘，送入冻干机，清场。从过滤结束到灌装结束时间间隔不超过7小时。

(3)冷冻干燥

a、预冻：搁板温度控制在-35℃至-40℃，制品温度达-35℃以下，从视窗可见冻结成冰；

b、升华：前期缓慢升温至制品全白(-25℃左右)，同时将系统真空度保持在6-8Pa，然后，升温速度可稍快至板温与制品接近；

c、再干燥：制品38-40℃，保持4-6小时；

d、清场。

(4)压盖。

具体实施方式

根据上述方法，制备得到本发明的如下制剂：