[发明专利]联苯双酯自乳化制剂及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种联苯双酯自乳化制剂和固体自乳化制剂及其制 备方法。

背景技术

联苯双酯，英文名：biphenyl dimethyl dicarboxylate，化学名：4，4-二甲氧基 -5，5，5，6’-二次甲二氧-2，2’-二甲酸甲酯联苯，分子式为：C₂₀H₁₈O₁₀，分子量为：418.3。结 构式如下：

本品为一种白色结晶性粉末，几乎不溶于水，微溶于甲醇和乙醇，易溶于氯仿，呈一定 的脂溶性。联苯双酯是合成五味子丙素的中间体，为我国首创的保肝药物。大量的动物实验 和临床研究表明，该药可以减轻各种致病因子对肝组织的结构损伤，具有显著的保肝降酶作 用；能够通过增加肝微粒体细胞色素P450的含量进而增强肝脏的解毒功能；有效防治抗癌药、 抗结核药、激素等引起的药物性肝损害。此外，联苯双酯还有抗氧化作用，能降低肝脏脂质 过氧化反应，保护肝细胞生物膜结构，促进肝细胞再生和改善肝功能。临床长期实验结果显 示该药毒性小，安全性高，几乎没有致突变等不良作用，且价格低廉，易为患者接受，具有 良好的研究及应用前景。临床常用于慢性迁延性肝炎伴随的谷丙转氨酶(ALT)活性升高，也 可用于化学毒物或药品损伤导致的ALT活性升高。

联苯双酯在水中极低的溶解度(3.2μg/ml，37℃)使其具有较差的体外溶出，此外口服 后严重的肝脏首过效应，导致该药口服生物利用度低，仅为20-30％。

CN 1478465A公开了一种含油脂的联苯双酯液体药物组合物以及包含该药物组合物的乳 剂和油剂。其所制备的乳剂直接灌装在胶囊中，在生产、储存中易出现药物沉淀、制剂相行 为转变等不良现象。CN 100998561A公开了一种联苯双酯静脉注射乳剂，为液体制剂，液体 制剂储存和运输不方便，也容易导致药物不稳定。

自乳化给药系统(Self-emulsifying Drug Delivery System)是由药物、油相、乳化剂等组 成，口服后经胃肠道的轻微蠕动可以自发形成水包油乳剂，从而依靠细小油滴比表面积的增 大显著改善水不溶性药物在胃肠道中的溶出度，大大增加药物的生物利用度，同时形成的乳 滴还可以减少药物对胃肠的刺激。常规的自乳化制剂是灌装在软胶囊或硬胶囊中的。固体自 乳化给药系统(Sol id-Self-emulsifying Drug Delivery System)是采用一定的技术手段和材料 设备将液态的自乳化制剂制备成具有自乳化能力的固体制剂。与常规的液体自乳化制剂相比， 固化后的制剂显著地降低了乳化剂的比例、提高了药物的稳定性、有效改善了液体制剂在生 产、储存、服用等方面的不足。

发明内容

本发明公开了一种联苯双酯自乳化制剂，该联苯双酯自乳化制剂口服后在体内自发乳化 形成粒径在200nm以下的微小乳滴，提高了联苯双酯的溶解度和溶出速度，从而提高其生物 利用度。同时本发明的联苯双酯自乳化制剂通过使用一定的材料和技术固化后，得到的联苯 双酯固体自乳化制剂有效改善了液体制剂在生产、储存、服用等方面的不足，并显著提高了 药物的稳定性、且制备工艺简单易行。

自乳化制剂一般由药物、油相、乳化剂组成。本发明在研究中发现，制备联苯双酯自乳 化制剂时，乳化剂的种类对自乳化制剂的质量有很大影响，发明人在筛选乳化剂的过程中， 非离子型乳化剂效果优于其它乳化剂，在非离子型乳化剂中，下列几个乳化剂效果又明显优 于其它的非离子型乳化剂：聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氢化蓖麻油、吐温80、聚乙二醇-12- 羟基-硬脂酸酯以及波洛沙姆188。在这些优选的乳化剂中，发明人进一步考察了采用不同的 乳化剂制备的联苯双酯自乳化制剂的质量情况。当固定各组分的重量比例，采用不同的乳化 剂制得联苯双酯自乳化制剂，将制得的产品用蒸馏水稀释至100倍，观察所得乳剂的外观， 测定其粒径和多分散指数(表征体系稳定性和均匀性的参数，值越小代表体系越均匀稳定)， 结果见表1。

表1 乳化剂的筛选实验