[发明专利]β-咔啉环取代脲类raf激酶抑制剂及其制备方法和用途

权利要求书

1.通式I的化合物或其药学上可接受的盐：

其中M代表取代苯基，取代基选自：氢、卤素、全卤代、硝基、腈基或卤代C_1-10烷基；

R¹、R²、R³、R⁴、R⁵或R⁶各自独自地代表氢、烷基、-C(O)NR⁷R⁷或-CO₂R⁷，R⁷代表H或C_1-10烷基或卤代C_1-10烷基；

R代表C_1-12取代烷基、C_1-10取代环烷基或取代苯基，其中取代基选自：氢、甲基、三氟甲基、卤素、乙基、甲氧基、乙氧基或腈基；

n＝0～5；

X或Y独立地代表键、CO或SO₂。

2.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中M代表取代苯基，取代基选自氢、卤素、全卤代、硝基、腈基或三氟甲基。

3.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶各自独立地代表氢、甲基、乙基、甲氨基甲酰基或甲氧羰基。

4.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中R代表氢、C_1-10烷基、C_1-10环烷基或卤代苯基。

5.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中n＝0或1。

6.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，为下列任一化合物：

N-((4-氯-3-三氟甲基)苯基)-N’-(6-(1-甲氨基甲酰基)-9H-咔啉基)脲；

N-((4-氯-3-三氟甲基)苯基)-N’-(6-(1-甲氨基甲酰基-9-乙基)咔啉基)脲；

N-((4-氯-3-三氟甲基)苯基)-N’-((6-(1-甲氨基甲酰基)-9H-咔啉基)磺酰基)脲；

N-((4-氯-3-三氟甲基)苯基)-N’-((6-(1-甲氨基甲酰基-9-乙基)咔啉基)磺酰基)脲；

N-((4-氯-3-三氟甲基)苯基)-N’-(6-(1-甲基-3-甲氨基甲酰基)-9H-咔啉基)脲；

N-((4-氯-3-三氟甲基)苯基)-N’-(6-(1，9-二甲基-3-甲氨基甲酰基)咔啉基)脲；

N-((4-氯-3-三氟甲基)苯基)-N’-(6-(1-甲基-3-甲氨基甲酰基-9-乙基)咔啉基)脲；

N-((4-氯-3-三氟甲基)苯基)-N’-((6-(1-甲基-3-甲氨基甲酰基)-9H-咔啉基)磺酰基)脲；

N-((4-氯-3-三氟甲基)苯基)-N’-((6-(1，9-二甲基-3-甲氨基甲酰基)咔啉基)磺酰基)脲；

N-((4-氯-3-三氟甲基)苯基)-N’-((6-(1-甲基-3-甲氨基甲酰基-9-乙基)咔啉基)磺酰基)脲；

N-((4-氯-3-三氟甲基)苯基)-N’-(6-(3-甲氨基甲酰基-9H)咔啉基)脲；

N-((4-氯-3-三氟甲基)苯基)-N’-(6-(3-甲氨基甲酰基-9-(4-溴苯基)甲基)咔啉基)脲；

N-((4-氯-3-三氟甲基)苯基)-N’-(6-(3-甲氨基甲酰基-9-环己基甲基)咔啉基)脲；

N-((4-氯-3-三氟甲基)苯基)-N’-((6-(3-甲氨基甲酰基-9-环己基甲基)咔啉基)磺酰基)脲。

7.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中药学上可接受的盐包括通式I化合物与下列酸形成的酸加成盐：盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、萘磺酸、柠檬酸、酒石酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、马来酸或苯磺酸、琥珀酸、富马酸、水杨酸、苯基乙酸或杏仁酸。

8.一种药物组合物，其中含有权利要求1的通式I化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。

9.权利要求1的通式I的化合物或其药学上可接受的盐用于制备预防或治疗与信号转导通路有关酶的疾病的药物的用途。

10.权利要求9的用途，其中与信号转导通路有关酶的疾病是黑色素瘤、肝癌、肾癌、急性白血病、非小细胞肺癌、前列腺癌、甲状腺癌、皮肤癌、结肠直肠癌、胰腺癌、卵巢癌、乳腺癌、骨髓增生异常综合症、食管癌、胃肠道癌或间皮瘤等。