[发明专利]β-咔啉环取代脲类raf激酶抑制剂及其制备方法和用途

说明书

发明领域

本发明涉及药物化学领域，具体涉及一种取代脲类化合物、它们的制备方法、含有这些化合物的药用组合物以及它们的医疗用途，特别是作为raf激酶抑制剂的用途。

背景技术

蛋白激酶代表一大家族蛋白质，它们在调节各种各样的细胞过程中对细胞功能的控制中起着重要的作用。这些激酶的部分非限定性例子包括：受体酪氨酸激酶如血小板生长因子受体激酶(PDGF-R)、c-erbB2激酶(HER-2)、VEGF-受体激酶(例如KDR、Flt-1和Flt-4)TGFβ、表皮生长因子受体(EGFR)、干细胞因子受体激酶、c-Kit；非受体酪氨酸激酶如Abl和融合激酶BCR-Abl；以及丝氨酸/苏氨酸激酶p38、b-raf、c-raf。

p21^ras癌基因是人实质癌发生与发展的主要原因之一，30％癌症患者的该基因发生了突变。非突变的ras蛋白是几乎所有组织内有生长因子受体指向的信号级联中的关键元素。从生物化学结构上，ras是一种结合鸟嘌呤核苷酸的蛋白质，GTP结合活性态和GDP结合静息态之间和循环受到ras内源性GTP酶活性和其他调节蛋白的严格控制。在癌细胞内，突变ras的内源性GTP酶活性提高，于是，该蛋白下游效应物，例如raf激酶，发出组成性生长信号。因此造成带着这些突变体的细胞癌性增长。已知，通过抑制raf激酶信号通路来抑制活性ras的效应，例如通过给予raf激酶的去活化抗体或供表达显性失活raf激酶或作为raf激酶底物的显性失活MEK，可以转化细胞回复到正常的生长表型。Kolch进一步指出，在膜相关癌基因中，以反义RNA抑制raf表达可抑制细胞增殖。与此类似，在体外和体内都发现raf激酶抑制与多种人肿瘤生长抑制相关。

发明内容

本发明公开了一类β-咔啉环取代脲类化合物，初步药理实验结果表明：本发明的化合物具有良好的raf激酶抑制活性。

本发明的化合物通式I如下：

其中M代表取代苯基，取代基选自：氢、卤素、全卤代、硝基、腈基或卤代C_1-10烷基；

R¹、R²、R³、R⁴、R⁵或R⁶各自独自地代表氢、烷基、-C(O)NR⁷R⁷或-CO₂R⁷，R⁷代表H或C_1-10烷基或卤代C_1-10烷基；

R代表C_1-12取代烷基、C_1-10取代环烷基或取代苯基，其中取代基选自：氢、甲基、三氟甲基、卤素、乙基、甲氧基、乙氧基或腈基；

n＝0～5

X或Y独立地代表键、CO或SO₂。

M优选代表取代苯基，取代基选自氢、卤素、全卤代、硝基、腈基或三氟甲基。

R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶各自独立地优选代表氢、甲基、乙基、甲氨基甲酰基或甲氧羰基。

R优选代表氢、C_1-10烷基、C_1-10环烷基或卤代苯基。

n优选＝0或1.

X或Y优选代表键或SO₂。

更优选的化合物为：M代表取代苯基，取代基选自氢、卤素或三氟甲基；R³、R⁴、R⁵、R⁶代表氢；R¹、R²代表氢、甲基、甲氨基甲酰基或甲氧羰基；R代表氢、甲基、乙基、4-溴苯基或环己基；n＝0或1；X代表键；Y代表键或SO₂。

根据本发明，药学上可接受的盐包括通式I化合物与下列酸形成的酸加成盐：盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、萘磺酸、柠檬酸、酒石酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、马来酸或苯磺酸、琥珀酸、富马酸、水杨酸、苯基乙酸、杏仁酸。此外还包括无机碱的酸式盐，如：含有碱性金属阳离子、碱土金属阳离子、铵阳离子盐。

上述通式的化合物优选的是：

N-((4-氯-3-三氟甲基)苯基)-N’-(6-(1-甲氨基甲酰基)-9H-咔啉基)脲I01