[发明专利]金线莲苷及其衍生物及制备方法和用途

说明书

技术领域：

本发明属于医药技术领域，涉及蛋白酪氨酸磷酸酶1B(PTP1B)抑制剂，具体涉及金线莲苷及其衍生物和其制备方法，并涉及金线莲苷及其衍生物在治疗糖尿病和高血脂等疾病中的应用。

背景技术：

糖尿病是一种与遗传因素相关联的全身性慢性分泌性代谢疾病，是体内胰岛素的绝对或相对不足而引起糖、脂肪、蛋白质的代谢紊乱，随着患糖尿病时间的延长，体内代谢紊乱如得不到很好的控制，可导致视网膜病变、高血压、肾脏病变、冠心病、下肢血管病变、脑血管病变、神经病变等慢性并发症，最终发生失明、下肢坏疽、尿毒症、脑中风或心肌梗死，甚至危及生命。据世界卫生组织统计，在全世界，1985年诊断患糖尿病的人数为3000万，1995年上升到1.35个亿，预测在2025年将有3亿人患病。

金线莲(Herba Anoectochili)为兰科开唇兰属植物花叶开唇兰(Anoectochilus roxburghii)的干燥全草，是多年生珍稀中草药。我国南方广西、广东、海南、贵州、四川、云南等省都有其丰富的药材资源，民间用药较广。金线莲在民间素有“金草”、“神药”、“乌人参”等美称，在浙江、福建一带的产地，其鲜草售价高达360～500元/公斤。

发明内容：

我们在国家自然科学基金(NSFC30400585)及国家中医药管理局中药研究专项基金(04-05ZQ03)的资助下，在降血糖活性的指导下，对金线莲降血糖的活性成分进行了系统的研究，分离到主要活性成分kinsenoside(4(R)-β-D-吡喃葡萄糖氧基-丁酸(γ)内酯，在本专利申请中称为“金线莲苷”。)。

金线莲苷

我们对金线莲苷进行了降血糖的活性研究，并从体外蛋白酪氨酸磷酸酶1B(PTP1B)抑制活性等方面探讨了相关的降血糖机制。结果显示受试化合物金线莲苷具有显著的抗高血糖活性，对高血糖的逆转具有剂量依赖性。体外PTP1B抑制活性筛选结果表明金线莲苷对PTP1B有显著的抑制作用，呈显著的剂量相关性，抑制作用与体外抗高血糖活性相平行。且对PTP家族其余酶抑制作用较小，表现出对PTP1B的高度专一性抑制。金线莲苷作为PTP1B特异抑制剂，用于治疗II型糖尿病和肥胖症，值得进一步研究和开发。另外，kinsenoside使血清超氧化物岐化酶活力和清除羟自由基能力显著增强，过氧化产物丙二醛减少，活性因子NO含量明显降低；胰腺组织病理切片检查揭示了金线莲苷通过胰岛β细胞形态和功能的恢复发挥降血糖作用；口服葡萄糖耐量试验中金线莲苷使高血糖大鼠和正常大鼠对外源性葡萄糖的耐受能力明显改善。

急性毒性试验中，金线莲苷给药达400mg/kg剂量组小鼠仍无不良反应，毒性极低。另外，金线莲苷还具有较强的保肝、降脂作用，而其差向异构体Goodyeroside A(4(S)-β-D-吡喃葡萄糖氧基-丁酸(γ)内酯)则不具有抗高血糖及降脂作用，表明金线莲苷的4(S)构型是其抗高血糖及降脂作用药效基团。

本发明的目的是提供蛋白酪氨酸磷酸酶1B(PTP1B)抑制剂金线莲苷及其衍生物、类似物，同时提供合成这些衍生物和类似物的方法。本发明的另一个目的是以本发明所提供的化合物在治疗糖尿病和高血脂等疾病中的应用。

本发明提供的化合物具有以下结构式：

其中R为：氢原子、30碳以下烷基、-CH₂COOR₁(其中R₁为氢原子或30碳以下烷基)、-CH₂CH₂COOR₂(其中R₂为氢原子或30碳以下烷基)、或-CH₂Ar(其中Ar为带各种取代基的苯环、吡啶环、喹啉环、呋喃环、吡咯环或噻吩环等芳香环或芳杂环，其中Ar上取代基可以为氢原子或30碳以下烷基、卤素、羟基、氨基、醚基、脂肪胺基、芳香胺基、羧基等)。当所述的R、R₁或R₂为30碳以下烷基时，优选甲基、乙基或丙基。

本发明所提供的金线莲苷的衍生物、类似物其可药用盐的结构式如(I)所示：

其中

R＝H时的化合物本专利中称为金线莲苷；

R＝-CH₃时的化合物本专利中称为化合物KD1；

R＝-CH₂CH₃时的化合物本专利中称为化合物KD2；

R＝-CH₂COOH时的化合物本专利中称为化合物KD3；