[发明专利]4″,11-二氨基甲酸酯阿奇霉素衍生物、制备方法及其药物组合物

权利要求书

1.通式(I)化合物或该化合物与无机和有机酸类药物上可接受的加成盐，

其中，R¹代表氢、乙酰基或苯甲酰基，R²是4-氟苄基、4-甲氧基苄基、2-氯苯乙基或4-羟基苯乙基；R³是苄基、4-氟苄基、2-氯苯乙基、4-羟基苯乙基、正丁基或正戊基。

2.根据权利要求1的化合物，其特征在于包含如下几种：

1)4”-O-(4-羟基苯乙基-氨基甲酰基)-11-O-正丁基氨基甲酰基-阿奇霉素、

2)4”-O-(4-羟基苯乙基-氨基甲酰基)-11-O-(2-氯苯乙基-氨基甲酰基)-阿奇霉素、

3)4”-O-(4-羟基苯乙基-氨基甲酰基)-11-O-苄基氨基甲酰基-阿奇霉素、

4)4”-O-(4-甲氧基苄基-氨基甲酰基)-11-O-戊基氨基甲酰基-阿奇霉素、

5)4”-O-(4-甲氧基苄基-氨基甲酰基)-11-O-正丁基氨基甲酰基-阿奇霉素、

6)4”-O-(4-氟苄基-氨基甲酰基)-11-O-(β-苯乙基-氨基甲酰基)-阿奇霉素、

7)4”-O-(4-氟苄基-氨基甲酰基)-11-O-(2-氯苯乙基-氨基甲酰基)-阿奇霉素、

8)4”-O-(2-氯苯乙基-氨基甲酰基)-11-O-正戊基氨基甲酰基-阿奇霉素、

9)4”-O-(2-氯苯乙基-氨基甲酰基)-11-O-苄基氨基甲酰基-阿奇霉素、

10)4”-O-(2-氯苯乙基-氨基甲酰基)-11-O-(4-氟苄基-氨基甲酰基)-阿奇霉素、

11)4”-O-(2-氯苯乙基-氨基甲酰基)-11-O-(4-羟基苯乙基-氨基甲酰基)-阿奇霉素。

3.权利要求1或2所述化合物的制备方法，步骤如下：

(1)将通式(IV)的阿奇霉素的2′-OH酰化保护，酰化试剂用醋酐、醋酸，乙酰氯，或苯甲酸酐、苯甲酸或苯甲酰氯，在三乙胺存在下，以丙酮、乙酸乙酯、四氢呋喃或二氯甲烷作为溶剂，在0～40℃的温度下进行反应，生成具有上述通式(II)的化合物；

(2)将具有通式(II)的化合物在甲苯中，在三乙胺存在下，与N，N′-二羰基咪唑于0～110℃反应2～72h，生成具有通式(III)的化合物；

(3)上述通式(III)的化合物与有机胺R²-NH₂，在N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、乙腈、乙腈-水之一或它们的混合溶剂中反应，催化剂1.8-二氮杂二环(5.4.0)十一烯-7，于0～65℃反应2～24h，生成通式(V)的化合物；其中R¹代表乙酰基或苯甲酰基，同时R²是4-氟苄基、4-甲氧基苄基、2-氯苯乙基或4-羟基苯乙基；

(4)当上述通式(V)的化合物R¹为乙酰基或苯甲酰基时，与有机胺R²-NH₂反应，或溶于N-甲基咪唑、三乙胺、乙二胺中，盐酸吡啶或咪唑作为催化剂，于0～40℃反应12～120h，生成通式(I)的化合物；其中R¹代表乙酰基或苯甲酰基，同时R²是4-氟苄基、4-甲氧基苄基、2-氯苯乙基或4-羟基苯乙基；R³是苄基、4-氟苄基、2-氯苯乙基、4-羟基苯乙基、正丁基或正戊基；

(5)当上述通式(I)的化合物R¹为乙酰基或苯甲酰基时，进一步在甲醇中醇解脱去2′位上的酰基，产生通式(VII)的化合物；其中R²是4-氟苄基、4-甲氧基苄基、2-氯苯乙基或4-羟基苯乙基；R³是苄基、4-氟苄基、2-氯苯乙基、4-羟基苯乙基、正丁基或正戊基；

(6)当通式(V)的化合物R¹为乙酰基或苯甲酰基时，进一步在甲醇中醇解脱去2′-位上的酰基，产生通式(VI)的化合物；其中R²是4-氟苄基、4-甲氧基苄基、2-氯苯乙基或4-羟基苯乙基；R³是苄基、4-氟苄基、2-氯苯乙基、4-羟基苯乙基、正丁基或正戊基；

(7)当上述通式(VI)的化合物中R²，R³为脂肪烃基时，与有机胺R²-NH₂反应，或溶于N-甲基咪唑、三乙胺或乙二胺中，盐酸吡啶或咪唑作为催化剂，于0～40℃反应12～120h，生成通式(VII)的化合物；其中R²是4-氟苄基、4-甲氧基苄基、2-氯苯乙基或4-羟基苯乙基；R³是苄基、4-氟苄基、2-氯苯乙基、4-羟基苯乙基、正丁基或正戊基；