[发明专利]4″,11-二氨基甲酸酯阿奇霉素衍生物、制备方法及其药物组合物

说明书

技术领域

本发明涉及阿奇霉素衍生物及其制备，尤其涉及4＂，11-二氨基甲酸酯阿奇霉素衍生物、制备方法及其药物组合物。

背景技术

大环内酯类抗生素作为一类重要的抗感染药物，因其抗菌活性好，无过敏反应，副作用小，安全性高，经过近50年的发展，已成为临床应用仅次于β-内酰胺类抗生素的第二大类抗感染药物，在临床治疗上具有重要的地位。红霉素作为第一代大环内酯抗生素，曾广泛用于治疗金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌、溶血链球菌以及肺炎支原体等引起的感染，尤其适用于青霉素过敏者，然而由于对酸介质不稳定性致使其应用受到限制。以阿奇霉素为代表的第二代大环内酯抗生素解决了此问题，并在药效和药物动力学方面有了极大改善。阿奇霉素(9-脱氧-9a-甲基-9a-氮杂-9a-高红霉素A)是Bright(美国专利US 4,474,768)和Kobrehel(美国专利US 4,517,357)等发现的第一个15元大环内酯抗生素。它是红霉素经肟化、贝克曼重排于内酯环上引入一个氮原子，然后经还原、甲基化而得到的一类特殊大环内酯抗生素。其突出特点是：对酸性介质稳定、组织渗透性好、血浆半衰期长、临床适应症广、疗效显著和不良反应少。特别是阿奇霉素具有更广泛的抗菌谱，具有抑制多种革兰氏阳性球菌、支原体、衣原体及嗜肺军团菌的活性，尤其是对一些重要的革兰阴性杆菌如流感嗜血杆菌等具有良好的抗菌活性，弥补了大环内酯抗生素在抗革兰阴性菌方面的不足。但是，随着抗生素的广泛应用，特别是持续、不当使用，细菌几乎对所有临床使用的抗生素都产生了耐药性，给临床治疗带来了极大困难。因此，为应对耐药菌感染这一严峻问题，对大环内酯类抗生素深入研究，开发抗菌活性强、抗菌谱广的新颖大环内酯抗生素已经成为抗感染领域的研究热点。

4＂-氨基甲酸酯大环内酯类化合物是1998年报道的一类新型大环内酯类衍生物。该类化合物是在大环内酯克拉定糖的C-4＂位引入氨基甲酸酯侧链而得到的。抗菌活性与酮内酯和酰内酯相似，而且不受耐药菌携带基因种类的影响。目前，已报道的4＂-氨基甲酸酯大环内酯衍生物(美国专利US6025350、世界专利WO2004101589、WO2005108413、WO2006050941、WO2006050942、WO2006050943等)在抗耐药菌方面均有较好表现，该类化合物的研究受到广泛关注。大环内酯C-11位羟基的修饰也越来越受到重视，通过醚化、酰化等引入不同侧链合成了许多具有抗耐药菌活性的大环内酯衍生物。已报道的11-氨基甲酸酯大环内酯类化合物，尤其是11-氨基甲酸酯阿奇霉素衍生物(美国专利US 6043227)具有抗耐药菌和抗原虫的作用。C-4＂位和C-11位是大环内酯十分有潜力的修饰位点，在这两个位点同时引入相同或不同的氨基甲酸酯侧链是开发抗耐药菌大环内酯抗生素的有效方法。

根据公知和确定的现有技术，迄今为止还没有描述过来自4＂，11-二氨基甲酸酯阿奇霉素衍生物、涉及其制备的中间产物及方法、涉及其与无机或有机酸形成的可接受的加成盐、涉及药物组合物的制备方法以及药物组合物用于治疗细菌感染的用途。

发明内容

本发明提供一种新型4＂，11-二氨基甲酸酯阿奇霉素衍生物、制备方法及其药物组合物。

本发明还提供4＂，11-二氨基甲酸酯阿奇霉素衍生物的药物组合物的用途。

本发明的技术方案如下：

一、4＂，11-二氨基甲酸酯阿奇霉素衍生物

本发明的4＂，11-二氨基甲酸酯阿奇霉素衍生物，具有如下通式(I)及其与无机和有机酸形成的可接受的加成盐：

其中，R¹代表氢、乙酰基或苯甲酰基，R²，R³分别代表脂肪烃基、取代芳香脂肪烃基或取代芳杂环脂肪烃基。

优选的，R²是4-氟苄基、4-甲氧基苄基、2-氯苯乙基、4-羟基苯乙基等，R³是苄基、4-氟苄基、2-氯苯乙基、4-羟基苯乙基、正丁基、正戊基等。

二、阿奇霉素4＂，11-二氨基甲酸酯衍生物制备所用的中间体

第一中间体具有如下通式(II)：其中R¹代表乙酰基或苯甲酰基。

第二中间体具有如下通式(III)：其中R¹代表乙酰基或苯甲酰基。

三、4＂，11-二氨基甲酸酯阿奇霉素衍生物的制备方法

本发明的4＂，11-二氨甲酸酯阿奇霉素衍生物的制备方法，步骤如下：