[发明专利]一种苯并二氮类亚硝胺化合物及其制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明涉及阿普唑仑合成中一种1，4-苯并二氮—N-亚硝胺类中间体化合物及其制备方法和它在制备阿普唑仑中的应用，属于化学技术领域。

背景技术

苯并二氮类衍生物(benzodiazepines)是具有广泛的生理活性和药理作用的杂环化合物，本类化合物具有镇静、抗痉挛、抗惊厥、催眠、抗焦虑和抗抑郁等作用。其中一些化合物作为催眠安定剂在临床上得到广泛应用。近年来的研究发现，有些此类杂环化合物具有抗AIDS的活性。阿普唑仑(Alprazolam)是近年来发展的第三代中枢神经系统抑制药物，1981年在美国上市，常用于治疗失眠、焦虑、忧郁等精神神经症状。由于其分子中含有1个代谢稳定的三唑环，使其生理活性强于一般的苯并二氮杂，并且有明显的抗癫痫和抗抑郁作用。

目前合成阿普唑仑传统有多种方法，其合成路线因起始原料不同而有所不同。选择不同的起始原料，可以制备不同的中间体，其合成阿普唑仑的工艺路线、工艺条件等完全不同，其效果也不同。传统的路线一般是先合成二氮杂环，然后再并联三唑环。由于它和三唑仑(triazolam)结构类似，仅在于5位取代的苯环上相差一个氯原子。因此有关文献给予了另一条合成路线(scheme 1)。

Scheme 1：

其合成起始原料为2，6-二氯-4—苯基喹啉，先与水合肼进行亲核取代反应，然后在二甲苯中和原甲酸三乙酯闭环形成三唑喹啉中间体。此中间体在高碘酸钠和氧化钌的作用下，喹啉环被氧化开环而形成三氮唑联二苯甲酮；然后苯环在甲醛作用下形成羟甲基中间体，在三溴化磷的作用下溴化形成溴甲基三唑环，最后与氨发生闭环合成阿普唑仑。此路线合成中所用原料和中间体不易合成，文献中并没有作详细试验验证。

合成二氮杂环后并联三唑环是阿普唑仑合成中的关键步骤。传统合成路线如图(scheme2)：

Scheme 2：

7-氯-5-苯基苯骈二氮杂酮在碱性条件下被五硫化二磷硫化催化形成硫酮，再与乙酰肼进行缩合闭环反应合成阿普唑仑。在闭环形成三唑环的过程中，很多文献给出了三唑环闭环的不同方法。Belupo等人在HR P20010081中采用原甲酸三乙酯替代乙酰肼进行环合，缩合闭环反应需要在绝对无水的条件下进行，反应条件苛刻，不利于工业规模生成。虽然缩合闭环反应不同，上面两种路线都要进行硫化催化反应，使用了高燃危险性物品，对环境造成了严重污染。

发明内容

针对以上背景技术的不足，本发明的目的是提供了一种1，4-苯并二氮-N-亚硝胺类中间体化合物；本发明的另一目的是提供上述中间体化合物的制备方法以及通过该中间体化合物制备阿普唑仑的方法。

本发明的技术方案是：

本发明1，4-苯并二氮-N-亚硝胺类中间体化合物用下述通式(I)表示：

本发明1，4-苯并二氮-N-亚硝胺类中间体化合物制备方法是：

7-氯-5-苯基苯骈二氮杂酮(II)经过甲氨基化后在酸性条件下和亚硝酸钠发生N-亚硝基化反应，形成N-亚硝胺基中间体(III)，此中间体产物可以经溶剂分离，也可以不经分离直接进行下步缩合闭环反应合成阿普唑仑。

具体路线如下(scheme 3)：

Scheme 3

上述中间体化合物的制备方法中反应原料摩尔配比7-氯-5-苯基苯骈二氮杂酮(II)：甲胺：亚硝酸钠＝1：1～5：0.5～15，优选原料配比苯并二氮杂酮(II)：甲胺：亚硝酸钠＝1：1～2：0.5～2；N-亚硝基化反应在酸性条件下进行，选用酸类是无机酸或有机酸，无机酸优选盐酸；有机酸优选冰醋酸。

上述反应中有机溶剂为低级酮类、低级醇类、低级脂肪酯类、腈类、卤代烷烃类、烃类、芳香族、醚类或它们的混合溶剂。其中，低级酮类如丙酮、甲乙酮，低级醇类如乙醇、异丙醇、2—丁醇，腈类如乙腈，醚类如四氢呋喃、二氧六环，卤代烷烃类如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳，烃类如己烷、庚烷、石油醚，芳香族类为甲苯、苯、二甲苯，酯类为乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯等或上述溶剂的二元、三元混合溶剂。

上述反应温度范围为—50～250℃，最优反应温度为-20～150℃。

上述反应时间为5分钟至50小时，最优反应时间为0.5～30小时。

本发明化合物在制备阿普唑仑中的应用：

步骤如下：

a)化合物I的制备；

b)化合物I并环形成三唑环，制备阿普唑仑。

其反应式如下：