[发明专利]一种青霉烷碘化物及其制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明涉及一种他唑巴坦中间体碘化物及其合成方法，以及通过该中间体制备他唑巴坦的应用，属于化学技术领域。

背景技术

β-内酰胺抑制剂和不耐酶的β-内酰胺抗生素的联合应用，增强了后者抗菌活性，扩大了抗菌谱，已成为提高β-内酰胺类抗生素疗效的重要手段。他唑巴坦(Tazobactam，Figure 1)是目前公认的抗菌谱最广、抗性最好、临床应用效果最好、最具有前途的的β-内酰胺酶抑制剂。由于他唑巴坦的优异的性能，目前国内外对其合成及临床应用的研究一直十分活跃，随着有机合成水平的不断提高，它的合成路线及工艺不断得到完善。但由于其合成步骤较长，合成技术复杂，至今仍是药物合成研究的热点。

在他唑巴坦的合成中，2β-三唑甲基青霉烷酸酯是合成过程中最关键的中间体之一，由于此步反应的收率一直很低，所以其改进空间很大，目前国内外对此研究很多。文献中介绍的合成路线均以青霉烷-3α-羧酸酯-1β-氧化物为起始原料。其传统的合成是叠氮化物的环加成方法，反应需要在高压反应釜中进行，并且使用了高危险性的原料叠氮化物和易爆易燃气体乙炔等，使反应存在一定的危险性。

最新的研究是采用直接加侧链三氮唑的方法，与叠氮化物的环加成相比避免了使用高危险性的试剂，收率有所提高。

Toriis S等人在EP 331395中介绍了一种路线(Scheme1)：

Scheme 1

在乙腈溶剂中，使用2-三甲基硅基-1，2，3-三氮唑可以直接生成三唑甲基青霉烷酸酯而不必要经过中间体杂氮环丁酮不对称二硫化物。此步反应的收率可达到48％。但反应中需要使用加压设备，2-三甲基硅基-1，2，3-三氮唑的合成和参与反应过程中水分要严格控制在0.05％以下，需要苯和乙酸乙酯柱层析后才能得到目标产物他唑巴坦等，以上的种种条件限制了它的规模生产。

Torll S等人在USP 4898939中采用二硫开环物在醋酸汞或汞氧化物作催化剂的反应体系中与1-氢-1，2，3-三氮唑发生亲核取代反应，制得2β-三唑甲基青霉烷酸酯，然后经氧化、脱保护后得到他唑巴坦酸。下面是其具体合成路线(Scheme2)。

Scheme 2

该路线合成步骤较短，但二硫开环物与1，2，3-三氮唑进行亲核取代反应时较困难，造成了收率较低，为40％左右；同时反应时间较长，需要10小时以上。并且反应中使用有毒的汞盐，造成了对环境的严重污染；产物的分离也极为困难，一般要采用柱层析分离；

有人采用下面的合成方式：得到2β-氯甲基青霉烷酸酯后直接以1，2，3-三氮唑取代，再经氧化、脱羧基保护基后得到目标产物。但2β-氯甲基青霉烷酸酯与1，2，3-三氮唑发生亲核取代反应时产生的主要是六元环副产物，而主反应较少。大量的3β-(2H，1，2，3-三唑基甲基)-3α-甲基青霉烷酸酯的生成，与目标产物极性相近而分离困难。此路线反应收率低，没有经济价值。

Synthesis，2005，3：442-446中报道，使用三氮唑的银盐与杂氮环丁酮的双硫开环物反应可直接生成2β-三唑甲基青霉烷酸酯。并且在反应中加入一定量的碘可使得三氮唑银盐中的银很快形成沉淀，从而增强了三氮唑的亲核性。其反应机理可能是首先碘进攻开环物的双健形成碘化合物，然后硫从反面进攻形成碘化物，碘化物再与咪唑银盐离子发生亲核取代反应得到2α-甲基-2β-(1，2，3-三唑-1-基)甲基青霉烷-3α-羧酸酯。此方法实现了环合与三氮唑取代反应的一步完成，可以使他唑巴坦合成的总收率提高到55％。但反应中使用了贵重金属化合物硝酸盐，并且1，2，3-三氮唑银盐络合物存在互变异构现象，制备时较为繁琐。以上种种条件限制了其工业化规模的生产。

发明内容

针对以上背景技术的不足，本发明提供了一种全新的他唑巴坦的中间体化合物：一种青霉烷酸酯的碘化物，其化学名为：2β-碘甲基青霉烷酸酯；本发明的另一目的是提供上述中间体的制备方法；本发明的再一个目的是提供通过该中间体制备他唑巴坦的方法。

本发明的技术方案是：

青霉烷酸酯与2-巯基苯并噻唑合成二硫开环物后，同卤化物反应的同时环合形成卤甲基青霉烷酸酯，特别是碘甲基青霉烷酸酯的形成，增加了反应活性，再与三氮唑发生亲核反应，经历氧化、脱保护基反应后制备他唑巴坦。