[发明专利]含甾体结构的前药及其高度分散制剂

说明书

技术领域

本发明涉及化学和生物医药领域，特别涉及一种含甾体结构的前药，由该化合物可以制 备高度分散制剂。

背景技术

前药(Prodrugs)是重要的一种药物发明方法技术，运用前药技术可以改变药物的理化性 质，改善药物在体内的吸收、分布、转运、代谢等药代动力学过程，提高生物利用度，增加 药物的细胞摄取，提高对靶部位的作用选择性，去除或降低毒副作用，改善药物的不良气味， 药物缓控释等(Bundagaard B.Design of prodrugs.Elsevier，Amsterdam，The Netherlands，1985)。

药物的生物膜渗透性除了和生物膜本身性质及药物分子量有关外，药物的物理化学性质 是主要影响因素。一般认为，适当增加药物的脂溶性可以增强生物膜渗透性。人们已经用合 成脂溶性前药的方法来增加药物生物利用度和细胞摄取，并一般会提高药物在淋巴系统和脑 中的浓度。前药可以在细胞或组织内经过酶催化等作用释放出原药而发挥治疗作用(Yatvin  MB，et al.Improved uptake and retention of lipophilic prodrug to improve treatment of HIV.Adv  Drug Del Rev，1999，39：165)。

脂质体(Liposomes)是一种由磷脂双分子层构成的泡囊(Vesicles)，是一种可以在水溶 液中高度分散的传递系统，可以作为很多种药物的载体。它的高度分散性使其在体内具有靶 向、缓释等效果，口服具有淋巴趋向性，较易携带药物穿越血脑屏障，容易通过融合、内吞 等途径进入细胞内(Lasic DD and Papahadjopoulos D.Liposomes revisited.Science，1995， 267：1275)。改良磷脂组成的脂质体还可有体内长循环、温度敏感、pH敏感、磁靶向、主动 靶向等功能。脂质体的局部(眼、鼻、皮肤)给药也有生物相容性好、促进药物渗透的作用。 脂质体还是生物化学和分子生物学研究领域中经常使用的一种转染试剂，现在还是基因治疗 的一种重要载体(Kikuchi H，et al.Gene delivery using liposome technology.J Control Release， 1999，62：269)。

脂质体泡囊的磷脂双分子层膜将内部包裹的水相和外部水相隔开，双分子层内呈疏水性。 药物根据其物理化学性质的不同分别包裹在内水相或膜中。一般水溶性药物包裹在脂质体内 水相中；脂溶性药物包裹在脂质体膜层中。脂质体的制备是磷脂分子在水中自组装的过程， 内外水相的体积比有一定限度。这些因素决定了大部分水溶性药物的包裹率较低(＜50％)， 有时还会很低(5％)，并且包裹的药物有渗漏到外水相的可能，甚至在体内外环境中很易渗 漏。渗漏或没包裹的游离药物就无法获得脂质体高度分散特点，也失去了脂质体体内靶向性 等特点。如果脂溶性药物分子有合适的脂溶性基团(如脂肪链)，就可插入到磷脂双分子层中， 结合比较牢固，药物分子不容易脱掉，所以药物的脂质体包裹率较高。因此为了增加某些极 性药物在脂质体中的包裹率，人们往往先把极性药物制备成长脂肪链的脂溶性前药(Gulati M， et al.Lipophilic drug derivatives in liposomes.Int J Pharm，1998，165：129)。它的脂质体制剂也同 时具有了水溶液中高度分散和脂溶性前药易渗透进入细胞的特点(Tong P，et al.Preparation  and in viro antiviral activity of liposomes of lipophilic esters of acyclovir.药学学报，1991， 27：15)。