[发明专利]透皮免疫流感多价疫苗的制备及其方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种疫苗，特别涉及一种透皮免疫的流感多价疫苗。

背景技术

流感是由流感病毒(influenza virus)引起的一种以侵害呼吸系统为 主的疾病，在世界各国广泛流行，是危害人类健康的重要传染病之一。因此， WHO宣布对流感要严加监控。20世纪曾有过3次全球性的流感大流行，仅第 一次大流行(1918-1919年)就造成2000多万人死亡，比第一次世界大战死 亡的总人数还要多，而且死亡的大多数是青壮年，造成巨大的社会和经济损 失。近年来，季节性流感周而复始的爆发流行，H5N1亚型高致病性禽流感病 毒感染人的事件，以及H7N7、H9N2亚型流感病毒的出现，并已跨越种属感 染传播的事实，再次给人类敲响了警钟，流感的暴发不再是有或无的问题， 而是早与晚的问题。据国家权威部门透露，我国每年流感的发病高达10亿 人次以上，经济损失数百亿元以上。近些年来，我国的生态环境严重破坏， 流感的发生和发展规律发生了较大变化，发病频率上升，造成了严重的社会 影响和重大的经济损失。

目前，对于流感尚无有效的治疗手段，而疫苗免疫接种是行之有效的手 段，并发挥着重要的作用。给健康成年人群接种流感疫苗，60-80％的人会起 到预防发病的效果(当传播的病毒毒株与疫苗采用毒株相同时)，更重要的 是，给高危人群接种疫苗可以明显降低流感的发生，减少住院率及死亡率。 WHO已为各国提供了制备流感疫苗的病毒株，国内外广泛使用的仍然是上世 纪70年代基于鸡胚生产的流感灭活疫苗，主要以注射为主，并且灭活全病 毒疫苗不能用于12岁以下儿童的接种、裂解疫苗抗原性弱、组分疫苗效果 差，均不适用于突发性流感大流行和生物恐怖/生物战剂造成的短期内流感 大流行的预防，特别是现有的免疫程序对老年人及儿童保护效果欠佳，急需 解决无针无痛、简便快速、无交叉感染、安全高效的问题。因此，开展透皮 免疫流感多价疫苗制备及其方法的研究成为迫切而又极为重要的科学问题。

自从1940年流感病毒灭活全病毒疫苗、裂解疫苗相继问世以来，老年 人群的病死率及感染的发生率都明显下降了。目前，已获准上市的流感灭活 病毒疫苗主要包括针对H1N1、H3N2和B型的流感三价灭活全病毒疫苗、三 价灭活裂解疫苗和亚单位疫苗，这些疫苗主要经注射途径接种，诱导血清中 的抗HA/IgG抗体的产生，而不能诱导黏膜免疫sIgA抗体的产生，然而对异 型流感病毒的交叉保护性反应，主要决定于自然感染过程中诱导的IgA抗体 交叉反应性。而在2003年6月，美国FDA批准上市的流感三价减毒活疫苗 (Flumist)，通过鼻腔接种，能够诱导机体产生包括细胞免疫、体液免疫 和黏膜局部免疫在内的较全面的免疫效应，但是主要适用于2-49岁的健康 人群，而对流感的发病高危人群老年人和儿童存在安全性隐患，大大限制了 其发展和应用。因此，随着现代免疫学理论和技术及相关学科的迅速发展， 一种针对刺激机体产生具有黏膜IgA免疫应答和系统免疫效应的流感多价疫 苗以及一种新的免疫接种途径--透皮免疫应运而生。

直到二十世纪初，人们仍认为皮肤是微生物、化学物质和药物不可透过 的屏障，一次偶然的发现，二甲基亚砜与皮肤接触后可被吸收进入体循环， 才使上述观点得以改变。1924年，Rein提出皮肤最外面的角质层是药物透 皮渗透的最主要的阻力，Blank对该假说作了进一步的证实。后来Scheuplein 等人指出透皮渗透是受角质层限制的被动扩散过程。Michaels等测定了一些 模型药物在角质层中的表观扩散系数，指出虽然皮肤有良好的屏障特点，但 是某些药物还是具有较大的渗透性。这些研究奠定了二十世纪七十年代后透 皮给药系统研发的基础，并因此产生了第一个经FDA认证的商品，即剂量为 3d/1次的东莨菪碱贴剂，用于治疗晕动症。FDA在最近的二十多年已经通过 了35种透皮贴剂产品，大约有17种有效成分用于贴剂产品中，为透皮免疫 疫苗的研究奠定了理论基础。