[发明专利]和厚朴酚系列衍生物及其制备方法和用途

说明书

技术领域

本发明涉及和厚朴酚系列衍生物及其制备方法，和以和厚朴酚衍生物为活性成分的药物组合物，以及该药物组合物在治疗癌症中的应用，属于药物化学技术领域。

背景技术

和厚朴酚是从中药厚朴中提纯分离的活性成分，现代医药学研究表明，和厚朴酚具有多种药理作用，包括抗氧化、抗血栓、抗菌、神经营养活性、抗焦虑、抗炎以及抗肿瘤作用。同样从从中药厚朴中提纯分离的厚朴酚(下图中a)是和厚朴酚(下图中b)的同分异构体，其药理作用不如和厚朴酚强。

利用我国丰富的中草药资源，分离提取其中的活性成分，并以此为先导化合物，对其结构进行修饰，以改善其给药途径(比如增强水溶性)，增强其药理活性，降低毒副作用，是实现中药现代化和创制新药的捷径。

国内外对厚朴酚magnolol&和厚朴酚honokiol的衍生物和类似物(结构如下图所示)已有一定的研究。王振军、赵博(CN1511517A)公布了厚朴酚&和厚朴酚及其简单衍生物在抑制新生血管生成中的作用。

其中R₁为H或OH，R₂为H、OH、CH₄、COOH或OCOCH₄；R₃为H或OH，当R₃为OH时，R₄为H，当R₃为H时，R₄为CHO。

翁新楚等(CN1948249A)公布了两种厚朴酚衍生物(结构如下图所示)的制备方法。

李安荣(CN1270168A)以厚朴酚为原料，与甲醛和一种仲胺发生Mannich反应，制备和厚朴酚的合成方法，并涉及到该化合物(结构如下图所示)和药物组合物在治疗降血压、抗氧化活性和抗自由基活性中的应用。

Esumi等(bioorganic & medicinal chemistry letters(2004)14：2621-2625)介绍了一种合成和厚朴酚的方法，并主要研究了酚甲基化和烯丙基氢化的衍生物在神经营养活性方面的作用，结论是5-烯丙基和4`-羟基是活性必须基团。

Stavinoha W.B.等(WO9900346)公开了二氢和厚朴酚及其类似物(结构如下图所示)在抗焦虑方面的应用。

美国Emory大学的Arbiser J.L.等(WO02076393，US20040105906，WO 2006107451)在专利中保护了一大类和厚朴酚类似物(结构如下图所示)在治疗癌症特别是骨癌等增生性疾病方面的应用。

其中，R₁、R₂、R₃、R₄、R₅、R₁`、R<sub>2</sub>`、R₃`、R<sub>4</sub>`和R₅`可以独立的从以下基团中选择：H，OH，酰胺基，氨基，烃基，卤代烃基，脂环烃基，杂脂环烃基，卤代杂脂环烃基，苄基，卤代苄基，有机硒化合物类，硫化物类，羰基类，硫醇类，醚类，二氮杂环类，噻吩类，吡啶类，吡咯类，咪唑类，嘧啶类取代基。

2007年，Emory大学的Arbiser J.L.等(Bioorg Med Chem Lett.(2007)17：4428-31)采用全合成的方法合成了10个和厚朴酚的类似物，测定了其抗SVR增生和HIV-1病毒活性，得出的结论是在两个苯环的之间连接结构(厚朴酚与和厚朴酚之间直接相连)上作结构变化，也可以得到具有药理作用的新化学实体，为和厚朴酚类似物的合成指出了一个新的方向。

综观国内外对和厚朴酚的结构类似物研究可以清楚发现，采用全合成方法制备和厚朴酚的结构类似物的研究深入细致，但以和厚朴酚为原料，进行衍生化的研究鲜有报道。

发明内容

本发明的目的是提供一系列和厚朴酚衍生物及其制备方法，同时还提供了以该系列衍生物为活性成分的药物组合物及其在治疗癌症中的应用。

和厚朴酚衍生物3`，5-二烯丙基-2，4`-二羟基联苯-3-醛，其结构如式Ia：

和厚朴酚衍生物，其特征在于：以3`，5-二烯丙基-2，4`-二羟基联苯-3-醛为中间体，与胺类化合物经醛氨缩合反应制得，其结构如通式II：