[发明专利]一种含紫杉烷类药物的抗癌缓释凝胶注射剂

说明书

(一)技术领域

本发明涉及一种含紫杉烷类药物的抗癌缓释凝胶注射剂，属于药物技术领域。具体而言，该发明涉及一种能将紫杉烷类药物和或缓释微球稳定释放于实体肿瘤局部的缓释凝胶制剂，主要为缓释凝胶注射剂，该缓释凝胶制剂在室温下为水溶液，在热血动物体内可变为半固态或固态凝胶，其中，紫杉烷类药物部分或全部包裹于缓释微球中，缓释微球所包涵的紫杉烷类药物在肿瘤局部缓慢释放时间进一步延长至数月。

(二)背景技术

虽然治疗癌症的方法较多，但多数病人的生存状况并没有得到明显改善。在各种治疗中，化疗，如紫衫烷类药物仍然是常用选择之一。常规化疗虽然应用已久，其对实体肿瘤的治疗效果并不确定，其根本问题在于传统化疗不能在肿瘤部位实现有效药物浓度并维持足够的作用时间。由于化疗的效果不仅取决于药物的敏感性，药物在肿瘤部位的作用时间和药物浓度更为重要，而常规化疗不仅不能实现以上目标，而低剂量的不适当的化疗不仅可诱发肿瘤细胞耐药性的产生，还并能刺激肿瘤的扩散及转移。

化疗药物局部应用，特别是局部缓释，已经成为当前实体肿瘤化疗的研究方向和热点，见中国专利(ZL200410035923.7；200410035926；200410035924.1；200410035927.5；200410075840；200410075839.8；ZL200410075837.9；200410036098.2；200510042430；200510042428.3；200510042434.9；2005100434800；200510043481.5)。然而，目前可生物降解的缓控释制剂多用固态聚合物如聚乙醇酸、聚乳酸或其共聚物等作为缓释载体。由于此类高分子载体的疏水性能，这些聚合物在缓释药物制备过程中需要有机溶剂，如二氯甲烷，氯仿，乙酸或二甲基甲酰胺等。为去除有毒的有机溶剂，必须广泛干燥。因此，在大多数情况下，最终缓释制剂多为固体形状(例如，微球，片状或棒状)，需要较复杂的植入过程，且易造成组织创伤甚至肿瘤细胞种植或播散。固体植入剂也不能有效覆盖肿瘤切除后的不规则瘤腔，因此对术后残留肿瘤细胞不能有效清除，不能有效控制术后复发。另外，有机溶剂或高热过程常导致许多抗癌有效成份降解变性。

除此之外，已有的缓释剂突释明显，且释药周期较短，对生长缓慢的肿瘤，特别是处于G0期的细胞作用不理想。

因此，研究开发新的易于操作、环保、长效且适用广泛的缓释制剂便成为目前亟待解决的问题。

(三)发明内容

本发明针对现有技术的不足，提供一种含紫杉烷类药物的抗癌药物缓释剂，具体而言，是一种含紫杉烷类药物的缓释凝胶注射剂。其中的紫杉烷类药物以微粉和或缓释微球的形式存在于缓释凝胶中，该缓释凝胶制剂在室温下为水溶液，在热血动物体内可变为半固态或固态凝胶；流动性好不仅能使缓释剂有效覆盖肿瘤切除后的不规则瘤腔从而对术后残留肿瘤细胞有效清除，对术后止血及预防瘤细胞扩散也有较好的预防效果。半固态或固态凝胶，特别是缓释微球的存在，不仅能延长药物释放时间(数月)，还可维持较高的药物浓度，并能增加药物的敏感性；该抗癌药物缓释剂不仅具有好的释药特性，而且环保、刺激性小，应用方便，效果明显。

研究表明疏水性聚酯与亲水性聚乙二醇所形成的两亲性共聚物具有独特的温度敏感性，在常温下为水溶液，在体温条件下可变为半固态或固态凝胶，因此可以将所含的药用成分缓慢释放。药物释放过程分两个阶段，先是缓释凝胶的降解吸收，随后是缓释微球的降解吸收。由此保障药物的释放更加平稳、缓慢。此乃本发明的主要技术特征之一。

本发明发现当疏水性聚酯与亲水性聚乙二醇所形成的两亲性共聚物水溶液与一定量的紫杉烷类药物混合后可形成具有缓释功能的注射用水凝胶，该水凝胶在5℃-25℃条件下为透明液态，在30℃-37℃左右可变为不流动的半固态或固态水凝胶。但此凝胶化温度受多种因素影响，其中主要是水凝胶中药物种类、药物含量、两亲性共聚物的分子量、两亲性共聚物中疏水性聚酯与亲水性聚乙二醇的重量比、聚乙二醇的分子量、聚酯中单体的重量比。

本发明还发现，含紫杉烷类药物的水凝胶可将其中的紫杉烷类药物缓慢释放，其释放的周期可为数日到数月，主要取决于所用两亲性共聚物的分子量、聚酯及聚乙二醇的分子量及其嵌段构型、两亲性共聚物中疏水性聚酯与亲水性聚乙二醇的重量比、紫杉烷类药物的种类及含量。