[发明专利]含十八基二甲基－4－哌啶磷酸盐的缓释注射剂

说明书

(一)技术领域

本发明涉及一种抗癌缓释注射剂，属于药物技术领域。具体而言，该发明涉及一种能将十八基甲基丙三基磷酸胆碱(edelfosine)稳定释放于实体肿瘤局部的缓释凝胶制剂，主要为含缓释微球的缓双重释凝胶注射剂，该缓释凝胶制剂在室温下为水溶液，在热血动物体内可变为半固态或固态凝胶，缓释凝胶和缓释微球可将edelfosine在肿瘤局部缓慢释放数月。

(二)背景技术

磷酸肌醇3激酶(phosphoinositide 3-kinase，简称PI3K)抑制剂对多种肿瘤细胞的生长具有明显的抑制作用，然而，体内静脉应用对实体肿瘤的治疗效果并不明显，其根本问题在于传统化疗不能在肿瘤部位实现有效药物浓度并维持足够的作用时间。单纯增加剂量又受到其溶血等全身反应的限制。由于化疗的效果不仅取决于药物的敏感性，药物在肿瘤部位的作用时间和药物浓度更为重要，而常规化疗不仅不能实现以上目标，而低剂量的不适当的化疗不仅可诱发肿瘤细胞耐药性的产生，还并能刺激肿瘤的扩散及转移。

局部化疗可使药物在肿瘤部位的作用时间延长、药物浓度提高，从而实现常规化疗不能实现的目标，并能减少因低剂量化疗而诱发肿瘤细胞耐药性产生或刺激肿瘤扩散及转移的机会。

然而，目前可生物降解的缓控释制剂多用固态聚合物如聚乙醇酸、聚乳酸或其共聚物等作为缓释载体。由于此类高分子载体的疏水性能，这些聚合物在缓释药物制备过程中需要有机溶剂，如二氯甲烷，氯仿，乙酸或二甲基甲酰胺等。为去除有毒的有机溶剂，必须广泛干燥。因此，在大多数情况下，最终缓释制剂多为固体形状(例如，微球，片状或棒状)，需要较复杂的植入过程，且易造成组织创伤甚至肿瘤细胞种植或播散。另外，有机溶剂或高热过程常导致许多抗癌有效成份降解变性。

固体植入剂也不能有效覆盖肿瘤切除后的不规则瘤腔，因此对术后残留肿瘤细胞不能有效清除，不能有效控制术后复发。

因此，研究开发新的易于操作、环保、有效且适用广泛的缓释制剂便成为目前亟待解决的问题。

(三)发明内容

本发明针对现有技术的不足，提供一种含抗癌药物的缓释剂，具体而言，是一种含抗癌药物的缓释植入剂。

缓释植入剂局部化疗可使药物在肿瘤部位的作用时间延长、药物浓度提高，从而实现常规化疗不能实现的目标，并能减少因低剂量化疗而诱发肿瘤细胞耐药性产生或刺激肿瘤扩散及转移的机会。

本发明针对现有技术的不足，还提供一种含抗癌药物的缓释注射剂。缓释注射剂可为缓释微球，也可为缓释凝胶注射剂。

该缓释凝胶制剂在室温下为水溶液，在热血动物体内可变为半固态或固态凝胶；流动性好不仅能使缓释剂有效覆盖肿瘤切除后的不规则瘤腔从而对术后残留肿瘤细胞有效清除，对术后止血及预防瘤细胞扩散也有较好的预防效果。抗癌药物从凝胶和微球中释放，双重控制不仅能延长药物释放时间还可维持较高的药物浓度，并能增加药物的敏感性，特别是对休眠期细胞；该抗癌药物缓释剂不仅具有好的释药特性，而且环保、刺激性小，应用方便，效果明显。

本发明发现当疏水性聚酯与亲水性聚乙二醇所形成的两亲性共聚物水溶液与一定量的抗癌药物混合后可形成具有缓释功能的注射用水凝胶，该水凝胶在5℃-25℃条件下为透明液态，在30℃-37℃左右可变为不流动的半固态或固态水凝胶。但此凝胶化温度受多种因素影响，其中主要是水凝胶中药物种类、药物含量、两亲性共聚物的分子量、两亲性共聚物中疏水性聚酯与亲水性聚乙二醇的重量比、聚乙二醇的分子量、聚酯中单体的重量比。

本发明还发现，含抗癌药物的水凝胶可将其中的抗癌药物缓慢释放，其释放的周期可为数日到数月，将抗癌药物包裹于缓释微球中，会使药物释放时间进一步延缓。而药物的释放主要还取决于所用两亲性共聚物的分子量、聚酯及聚乙二醇的分子量及其嵌段构型、两亲性共聚物中疏水性聚酯与亲水性聚乙二醇的重量比、抗癌药物的种类及含量。

经过大量实验研究发现，本发明缓释凝胶注射剂由以下成分组成：

A：抗癌药物        0.01-40％

B：两亲性共聚物    5％-40％

C：溶媒            60％-90％

D：调节剂          0-10％

以上为重量百分比

其中，抗癌药物选自1-O-十八基-2-O-甲基-rac-丙三基-3-磷酸胆碱(1-O-Octadecyl-2-O-methyl-rac-glycerophosphocholine，ET-18-OCH3，edelfosine)，简称十八基甲基丙三基磷酸胆碱或edelfosine。