[发明专利]长春新碱－逆转剂复合纳米粒及其制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明涉及长春新碱-逆转剂复合纳米粒及其制备方法和用途，属医药领域。

背景技术

肿瘤多药耐药(multidrug resistance，MDR)是指一种药物作用于肿瘤使之产生耐药性后，该肿瘤对未接触过的、结构无关、机制各异的多种抗肿瘤药物也具有交叉耐药性。它涉及临床常用的多种抗肿瘤药物，是肿瘤成功化疗最严重的障碍之一。过去二十余年，致力于通过恢复耐药肿瘤对化疗药物敏感性以克服多药耐药的研究，虽在体外实验中取得了一定逆转效果，但体内、特别是临床试验的结果则不甚理想。主要原因有：(1)多数高效逆转剂如维拉帕米除逆转活性外，还有其他药理作用，如抗高血压作用，普通制剂给药，对肿瘤组织缺乏选择性，因而其抗高血压作用就成为伴随逆转作用的副作用，导致较为严重的心血管系统毒性；(2)抗癌药物与逆转剂联用，多数需同时到达肿瘤部位，才能发挥较好疗效，普通制剂给药，不能保证两药同时到达肿瘤部位，因而不如体外实验结果理想。因此，采用靶向给药系统递呈抗癌药物与MDR逆转剂，成为抗癌药物与MDR逆转剂联合治疗耐药肿瘤研究的新趋势。

硫酸长春新碱(vincristine sulfate，VCR)的母体长春新碱是1962年由长春花中提取的二聚吲哚类化合物，其游离形式极不稳定，因此常用其硫酸盐形式。VCR为细胞周期特异性抗癌药物，作用于M期，对G1期也有作用。VCR抗肿瘤作用靶点是微管，主要抑制微管蛋白的聚合而影响纺锤体微管的形成，从而使有丝分裂停止于中期；还可干扰蛋白质代谢及抑制RNA多聚酶的活力；并抑制细胞膜类脂质的合成和氨基酸在细胞膜上的转运。临床上主要用于治疗急性淋巴细胞白血病、恶性淋巴瘤，绒毛膜上皮癌，对乳腺癌、小细胞肺癌、肾母细胞瘤、神经母细胞瘤、尤文氏瘤、脑瘤、平滑肌瘤及宫颈癌等也有一定疗效。近年来，发现胃癌、肝癌、肺癌、乳腺癌、白血病、神经胶质瘤、卵巢癌、膀胱癌、结肠癌、人口腔鳞癌等多种肿瘤细胞对VCR存在多药耐药现象，严重影响其在临床上的抗癌效果。VCR的MDR主要由Pgp、MRP1、MRP2、MRP3、人核糖体蛋白S13、蛋白激酶C等介导。针对VCR的MDR，目前主要的策略有：一、采用联合用药的方法来提高其疗效，临床应用效果并不理想；二、提高用药剂量或给药次数，但VCR对神经系统毒副作用较大、对注射局部正常组织有较强刺激性且还有骨髓抑制作用，因此这种方法临床应用受限；三、将VCR与MDR逆转剂联合应用，研究报道最多的逆转剂是维拉帕米，其次是槲皮素，红霉素和牛精子PKC抑制剂及其他天然产物或中药逆转剂也有研究报道。

乳酸-羟基乙酸共聚物((poly(D，L-lactide-co-gly-colide)，PLGA)又名乳酸-羟乙醇酸共聚物、丙交酯乙交酯共聚物、聚乙丙交酯等，它是由羟乙酸(或称乙醇酸)和乳酸聚合而成。近年来，聚乳酸及其共聚物已成为一类重要的可生物降解的高分子材料，由于其水解作用后能完全分解为二氧化碳和水，通过新陈代谢途径排出体外，具有无毒安全可靠、良好的生物相容性及降解性能可控等优点，因而广泛用作生物医用材料，如手术缝合线、药物控制释放体系、骨科固定及组织修复材料。PLGA降解速率一般会随着分子量的增大而减小，但分子量不是共聚物降解速率唯一的决定因素。PLGA可以通过调节共聚物的组成来控制降解速度，随着GA含量的增加，共聚物PLGA的降解速率逐渐加快，GA含量为30％～40％的PLGA一个月内降解可达60％～80％。加上其易于合成、质量稳定、生物惰性、生物可降解性、降解速度可调节性和良好的可塑性等优点，它成为了近些年来常采用的控释给药系统的载体材料之一，已被美国FDA认可。

尚未见将长春新碱与逆转剂共同包载于同一个纳米粒的复方纳米粒，应用于抗耐药肿瘤活性。

发明内容

本发明所解决的第一个技术问题是：克服多种肿瘤细胞对长春新碱存在的多药耐药现象。

为解决上述技术问题所采用的技术方案如下：将长春新碱及逆转剂复合包载于PLGA中制备纳米粒。

其中，长春新碱采用其硫酸盐——硫酸长春新碱(VCR)，逆转剂采用维拉帕米(verapamil，VRP)或槲皮素(quercetin，QC)。

PLGA、长春新碱、逆转剂三者的配比如下：