[发明专利]制备紫杉烷衍生物的半合成方法

说明书

发明领域

本发明涉及制备诸如太平洋紫杉醇、多烯紫杉醇、canadensol及 其衍生物的紫杉烷衍生物的半合成方法。

发明背景

相关技术的描述

萜烯类的紫杉烷家族因其成员所显示出的广谱抗白血病和抑癌活 性而在科学和医学界备受关注。这个家族中一个众所周知的成员是太 平洋紫杉醇(paclitaxel)(1，)。

太平洋紫杉醇于1971年首次分离自太平洋紫杉树(Taxus brevifolia)的树皮，并已被证实是强力的天然抗癌剂。

到目前为止，已经发现太平洋紫杉醇具有对抗人类不同类型的白 血病以及乳腺、卵巢、脑和肺中的实体瘤的活性。

因此可以理解，这一有益活性在近几年刺激了大量的研究投入， 希望藉此鉴定出具有类似或改良性能的其他紫杉烷类，以及开发出制 备这些紫杉烷类比如太平洋紫杉醇的合成途径。

这些研究工作使得太平洋紫杉醇的合成类似物，即多烯紫杉醇 (docetaxel，2，其更常用的名字是泰索帝)得以被发现。正如美国专利 第4,814,470号中公开的，泰索帝已被发现具有优良的抗肿瘤活性，比 太平洋紫杉醇的生物利用度更好。泰索帝与太平洋紫杉醇结构类似， 其3’位的氨基基团上具有叔丁氧基羰基而非苯甲酰基，C-10位上具有 羟基而非乙酰氧基基团。

可以理解，紫杉烷是一类结构复杂的分子，开发商业上可行的制 备紫杉烷的合成方法极具挑战性。这些年已经建立起了多种半合成途 径，它们通常是从分离和纯化天然起始材料开始，这些天然起始材料 能够被转化成特定的目标紫杉烷衍生物。例如，太平洋紫杉醇和多烯 紫杉醇可以如美国专利第4,924,011号(Denis等人)和美国专利第 4,924,012号(Colin等人)所述由10-脱乙酰基浆果赤霉素III或浆果赤霉 素III来半合成制备；或者如美国专利第5,175,315号(Holton等人)或 已转让给本发明的受让人的美国专利申请第10/683,865号所述通过β- 内酰胺和适当保护的10-脱乙酰基浆果赤霉素III或浆果赤霉素III衍 生物进行反应来半合成制备。

另一种重要的紫杉烷衍生物是Canadensol(2.1)及其衍生物。这些 化合物能够按照美国专利第6,410,756B1号(Zamir等人)所述进行制 备。

能够从提取自诸如许多紫杉属植物的针叶、树干、树皮或心材的 天然来源的混合物中分离前体或起始材料10-脱乙酰基浆果赤霉素III (10-DAB，3)和浆果赤霉素III(BACC III，4)，其结构如下：

虽然许多针对太平洋紫杉醇和泰索帝的半合成的研究涉及将10- 脱乙酰基浆果赤霉素III作为起始材料，但是来自紫杉属植物的其它紫 杉烷，比如存在于加拿大紫杉(Taxus Canadensis)中的9-二氢-13-乙酰 基浆果赤霉素III(9-DHB，5)，三尖杉宁碱(6)、10-脱乙酰基紫杉醇 (10-DAT，7)、7-木糖基紫杉醇(8)、10-脱乙酰基-7-木糖基紫杉醇(9) 和多种7-表-紫杉烷因为可以从自然来源中获得，也能够作为合适的起 始材料。

此外，美国专利第5,202,448号和第5,256,801号(Carver等人)、 美国专利第5,449,790号(Zheng等人)以及美国专利第6,281,368号 (McChesney等人)所公开的方法是将存在于部分纯化的紫杉烷混合物 中的某些紫杉烷(即太平洋紫杉醇、三尖杉宁碱、10-脱乙酰基紫杉醇 和某些10-脱乙酰基紫杉醇衍生物)转化为10-脱乙酰基浆果赤霉素III 和浆果赤霉素III，这两种化合物随后可以用于前面描述的半合成途 径。

正如上文指出的，Denis等人的美国专利第4,924,011号公开了利 用浆果赤霉素III或10-脱乙酰基浆果赤霉素III作为起始材料生产太 平洋紫杉醇的半合成方法。Denis提出的反应过程方案的不利之处在于 其包括很长的反应途径，包含复杂的步骤，并且最后要求保护的紫杉 烷(即紫杉烷中间体)的产率低(只有40％，以两种比率为60∶40的差向 异构体的混合物的形式存在)。