[发明专利]具有大麻素-CB1拮抗作用和5-羟色胺再摄取抑制作用组合的化合物

说明书

技术领域

本发明涉及药物和有机化学领域，并提供了具有大麻素-CB₁拮抗作用和5-羟羟色胺再摄取抑制作用组合的化合物、中间体、制剂和方法。

背景技术

还原论者的‘一个靶向-一种疾病’的方法统领了医药工业近几十年。使用这个策略发现了许多成功的药物。然而尽管如此，许多疾病还是没有被适当的治疗。这些发现阐释了另外一种方法，其中开发了能同时调节多个靶向的化学实体。这种药物可能具有有利的性质例如提高临床功效，或没有不希望出现的药动学上的药物-药物相互作用，或没有不利的药动学和药效学性质。后者可能在患者个体间产生不可预知的差异性。为了使不同的治疗机理联合起来，在临床实践中仍然使用了两种或多种药物的组合。或者是，使用了多组份药物，其中两个或多个药学活性成分被制成一个片剂或胶囊以便改善患者的顺应性。另一种方法运用了用能同时调节一种以上的生物学靶向的化学实体进行药物治疗。我们很清楚，这种“单一实体-多靶向方法”提供了这样一种好处，即与药物的组合或多组份药物相比，其降低了出现不希望的药物-药物相互作用的危险性。已知有几个多靶向配体。大多数是溯及以往或偶然被发现的。只有很少几个是通过合理设计得到的。

大麻素受体是内-大麻素系统的一部分，与许多疾病有关。有关大麻素受体、CB₁受体调节剂及其药理学的详细信息很多，并且是近期综述的主题(Landsman，1997；Lichtman，2002；De Petrocellis，2004；Di Marzo，2004；Hertzog，2004；Lange，2004，2005；Smith，2005；Thakur，2005；Padgett，2005；Muccioli，2005；Lambert，2005；Vandevoorde，2005)。公开在引用综述中的CB₁受体调节剂的潜在治疗应用包括作为治疗以下疾病的药物：精神病、焦虑、抑郁、注意力缺陷、记忆障碍、认知障碍、食欲障碍、肥胖、成瘾、欲望(appetence)、药物依赖、神经变性疾病、痴呆、肌张力障碍、肌肉强直、震颤、癫痫、多发性硬化、外伤性脑损伤、中风、帕金森病、阿尔次海默病、癫痫、亨廷顿氏病、Tourette综合征、大脑局部缺血、大脑卒中、颅脑创伤、脊髓损伤、神经炎性疾病、斑硬化、病毒性脑炎、与脱髓鞘作用有关的疾病，以及疼痛疾病，这包括神经性疼痛疾病、败血症性休克、青光眼、糖尿病、癌症、呕吐、恶心、胃肠道疾病、胃溃疡、腹泻、性功能障碍、冲动控制障碍和心血管疾病。

心境障碍和焦虑症产生了巨大的痛苦。二十几年前引入的选择性5-羟色胺再摄取抑制剂已经在发展更安全抗抑郁药方面迈出了主要的一步。选择性5-羟色胺再摄取抑制剂的代表性实例是氟伏沙明、氟西汀、帕罗西汀、舍曲林、西酞普兰、齐美定、氯米帕明、吲达品和茚达曲林。尽管选择性5-羟色胺再摄取抑制剂间存在显著的结构差异，但是大多数抑制剂都基于单胺结构：它们包含碱性氮原子(Pacher，2004)。科学文章、专利和专利申请给出了5-羟色胺再摄取抑制剂的以下治疗应用：酒精中毒、阿尔茨海默病、神经性厌食症、焦虑障碍、注意缺陷多动障碍、双相性精神障碍、神经性贪食症、中枢神经系统疾病、化疗引起的呕吐、可卡因成瘾、认知障碍、糖尿病性神经病、药物依赖、进食障碍、女性性功能障碍、功能性肠紊乱、一般焦虑症、头疼、炎症、过敏性肠综合症、男性性功能障碍、严重的抑郁疾病、更年期、偏头痛、肌痛、神经痛、神经性疼痛、肥胖、强制性障碍、骨关节炎、疼痛、惊恐性障碍、帕金森病、早泄、月经前期综合征、性心理障碍、精神病、类风湿性关节炎、精神分裂症、睡眠障碍和尿失禁。