[发明专利]作为聚(ADP核糖)聚合酶(PARP)抑制剂的酰胺取代的吲唑

说明书

本发明涉及酰胺取代的吲唑化合物，它们是先前称作聚(ADP核糖)合酶和聚(ADP核糖基)转移酶的聚(ADP核糖)聚合酶(PARP)的抑制剂。本发明的化合物可用于在DNA修复通道中具有特定缺陷的肿瘤的单药治疗，和作为某些DNA损伤剂(例如抗癌药和放射治疗)的增强剂。另外，本发明的化合物可用于减少细胞坏死(在中风和心肌梗死中)，下调发炎和组织损伤，治疗逆转录病毒感染和防止化疗的毒性。 

聚(ADP核糖)聚合酶(PARP)构成一个含PARP催化域的18种蛋白的超家族(Bioessays(2004)26：1148)。这些蛋白包括PARP-1、PARP-2、PARP-3、端锚酶-1、端锚酶-2、穹状PARP和TiPARP。其基本成员PARP-1由三个主要的域构成：含两个锌指结构的氨基(N)端DNA结合域(DBD)，自动修饰域，和羧基(C)端催化域。 

PARP是将NAD⁺切割成烟酰胺和ADP核糖，从而在靶蛋白上形成长而支化的ADP核糖聚合物的核酶和胞质酶，包括拓扑异构酶、组蛋白和PARP本身(Biochem.Biophys.Res.Commun.(1998)245：1-10)。 

聚(ADP核糖基)化参与几个生物过程，包括DNA修复，基因转录，细胞周期进程，细胞死亡，染色质功能和基因组稳定性。 

已经指出，PARP-1和PARP-2的催化活性会被DNA链断裂迅速激发(见Pharmacological Research(2005)52：25-33)。随着DNA受损，PARP-1与单链和双链DNA缺口结合。在正常的生理条件下PARP活性很小，然而在DNA损伤时，PARP活性被立即激活直至500倍。PARP-1和PARP-2都作为缺口感应器起着检测DNA链中断的作用，提供快速信号以停止转录和在损伤部位募集为修复DNA所需之酶。因为癌症治疗中的放疗和很多化疗方法是通过诱发DNA损伤起作用，所以PARP抑制剂可作为癌症治疗的化学和辐射敏化剂。已报道PARP抑制剂在辐射敏化缺氧肿瘤细胞方面有效(US 5,032,617，US 5,215,738和US5,041,653)。 

PARP的大多数生物效应与下列因素有关：影响靶蛋白的性质和功能的这种聚(ADP核糖基)化过程；在从聚(ADP核糖基)化的蛋白 中被切割时赋予特殊的细胞作用的PAR低聚物；PARP与核蛋白物理缔合形成功能性复合物；以及其底物NAD⁺的细胞水平降低(Nature Review(2005)4：421-440)。 

除了与DNA修复有关以外，PARP还可以作为细胞死亡的中介体起作用。它在诸如局部缺血和再灌注损伤等病理条件下的过度激活，会造成胞间NAD⁺的显著缺乏，这会导致几种NAD⁺依赖性代谢通道的受损并造成细胞死亡(见Pharmacological Research(2005)52：44-59)。由于PARP激活，NAD⁺水平显著下降。过度的PARP激活导致遭受大量DNA损伤的细胞中NAD⁺的严重缺乏。聚(ADP核糖)的短半寿期造成快的转换率，因为聚(ADP核糖)一旦形成，就被自发活性的聚(ADP核糖)糖基水解酶(PARG)迅速降解。PARP和PARG形成了一个将大量NAD⁺转化成ADP核糖的循环，造成NAD⁺和ATP降至正常水平的20％以下。这样一种情形在缺血期间尤其有害，此时氧的缺失已经严重危及细胞能量输出。随后在再灌注期间的自由基产生被设想为组织损伤的主要原因。在缺血和再灌注期间很多器官内通常会发生ATP下降，其一部分可能和聚(ADP核糖)转换造成的NAD⁺缺乏有关。因此，预期PARP的抑制会保持细胞能量水平，从而增强缺血组织在受伤后存活。因此，作为PARP的抑制剂的化合物可用于治疗由PARP介导的细胞死亡引起的病症，包括神经性病症，例如中风、创伤和帕金森病。 

PARP抑制剂已被证实可用于BRCA-1和BRCA-2缺陷肿瘤的特异性杀伤(Nature(2005)434：913-916和917-921；以及Cancer Biology&Therapy(2005)4：934-936)。