[发明专利]铁-碳水化合物配合化合物

说明书

本发明涉及一种除铁(III)外还含有铁(II)的铁-碳水化合物配合 化合物、其制备方法、包含该配合化合物的药剂及其用于治疗缺铁性贫 血症的用途。

根据现有技术，缺铁引起的贫血症主要通过含铁(III)药剂的肠胃 外投药、尤其是通过口服含铁(II)或铁(III)药剂来治疗或预防。因 而，不曾对铁(II)进行过肠胃外投药。

实践中经常使用的一种制剂是水溶性氢氧化铁(III)-蔗糖配合物 (Danielson，Salomonson，Derendorf，Geisser，Drug Res.，卷46：615-621， 1996)，该制剂尤其适用于肠胃外投药。

WO2004/037865 A1公开了一种水溶性氢氧化铁(III)-碳水化合物 配合物，主要是肠胃外使用，但也可以口服。它是一种带有葡萄糖当量 5-20的麦芽糖糊精的铁(III)配合物，具有80-400kDa的分子量。

另一种可以口服的成功应用的制剂基于氢氧化铁(III)-多麦芽糖配 合物，具有约50kDa的分子量，可以从Maltofer商业获得。

市场上可得的口服铁(II)制剂特别是铁(II)的富马酸盐、硫酸盐 和乙醇酸盐。

临床研究已经表明铁(II)化合物的吸收通常更为迅速。根据一些 理论，口服时，铁(III)经二价中间态被吸收[Hentze，M.W.， Muckenthaler，M.U.和Andrews N.C.(2004)Balancing acts：Molecular Control of Mammalian Iron Metabolism，Cell，117，285-297]。然而，铁(II) 因其高毒性而不能经肠胃外投药。口服导致副作用增加。因而口服铁(II) 也不是优选的。

因而，本发明基于这样一个目标：提供一种改进的药剂，由此尤其 在口服时铁被身体非常良好地吸收。特别地，铁应当被尽可能快地吸收 并且应当比纯铁(II)制剂具有更好的耐受性。

依据本发明，该目标通过提供一种具有高的铁(II)含量和可耐受 的低毒性铁-碳水化合物配合化合物来实现。

本发明由此提供一种铁-碳水化合物配合化合物，特征在于，基于配 合化合物中铁的总量，其铁(II)含量至少为2重量％。

本发明的铁-碳水化合物配合化合物尤其是低核或多核铁化合物，其 中铁原子彼此连接，尤其通过氧原子和/或羟基，而其中的碳水化合物以 部分配合结合和/或通过氢桥键结合存在。此外，如下所述，氧化的碳水 化合物分子能够以经羧酸酯基配合结合的形式存在。该铁-碳水化合物配 合化合物另外还可以配合结合或经氢桥键结合地包含水。

本发明的铁-碳水化合物配合化合物特征在于它们的铁(II)含量。 这意味着在本发明的铁-碳水化合物配合化合物中，一些铁以2+氧化态 存在。其余铁几乎仅以3+氧化态、即铁(III)存在于本发明的铁-碳水 化合物配合化合物中。因而，这些就是所谓的“混合价”化合物，其中 的金属以多种氧化态共同存在。

根据本发明，总铁含量中的铁(II)含量为至少2重量％，优选多 于3重量％，基于铁-碳水化合物配合化合物中铁的总量。优选地，总铁 含量中的铁(II)含量为3-50重量％，更优选5-40重量％，特别优选 7-35重量％，每种情形都基于铁-碳水化合物配合化合物中铁的总量。 特别地，铁(II)含量可以通过滴定测量法(例如参见Jander Jahr， Maβanalyse[容量分析]第15版，Verlag Walter de Gruyter，1989)测定。 这种分析中，先用H₂O₂测定总含铁量，然后不使用H₂O₂而测定铁(III) 含量，由所得的差确定铁(II)含量。

铁-碳水化合物配合化合物中铁的总重量含量优选5-40重量％，更 优选10-30重量％。

在优选的实施方式中，该配合化合物中碳水化合物(或多种碳水化 合物)的重量含量为10-80重量％，优选20-70重量％，特别优选35-65 重量％。

本发明范围中，基于铁-碳水化合物配合化合物重量的数量数据始终 基于本发明铁-碳水化合物配合化合物的总重，例如包括如下所述任选由 制备而产生的水含量。