[发明专利]新型抗叶酸剂

说明书

发明领域

本申请涉及药物活性化合物，且更具体地说，涉及新型抗叶酸剂 化合物。

背景

叶酸为水溶性B族维生素，其系统名称作N-[4(2-氨基-4-羟基- 蝶啶-6-基甲氨基)-苯甲酰基]-L(+)-谷氨酸并且具有下式(1)中提供 的结构。

正如式(1)中观察到的，一般可以将叶酸结构描述为由蝶啶环，对 -氨基苯甲酸部分和谷氨酸部分构成。叶酸及其衍生物为代谢和生长所 必需的，特别是参与胸苷酸，氨基酸和嘌呤类的身体合成。已知叶酸 衍生物，诸如天然存在的叶酸盐具有与叶酸相差无几的生化作用。已 知叶酸通过氢化，诸如在1，4-二嗪环上被衍生，或被甲基化，甲醛化 或桥连，其中取代一般在N⁵或N¹⁰位上。已经研究了叶酸盐在各种应用 中的功效，包括出生缺陷，心脏病，中风，记忆缺失和与年龄相关的 痴呆的严重性或发病率降低。

抗叶酸剂化合物，如叶酸盐在结构上与叶酸类似；然而，抗叶酸 剂化合物起破坏叶酸代谢的作用。Takamoto(1996)The Oncologist， 1：68-81提供了抗叶酸剂的综述，将该无需引入本文作为参考。一组 特定的抗叶酸剂，即所谓的″传统抗叶酸剂″的特征在于存在叶酸对- 氨基苯甲酰基谷氨酸侧链或该侧链的衍生物。另一组抗叶酸剂，即所 谓的″非传统的抗叶酸剂″的特征在于具体不存在对-氨基苯甲酰基谷 氨酸基。因为抗叶酸剂具有与叶酸作用相反的生理作用，所以已经证 实抗叶酸剂表现出有用的生理功能，诸如通过导致细胞凋亡破坏癌细 胞的的能力。

叶酸一谷氨酰化物和抗叶酸剂一谷氨酰化物通过细胞膜以还原形 式或未还原形式被对那些相应形式具有特异性的载体转运。这些转运 系统的表达根据细胞类型和细胞生长条件的不同而改变。在进入细胞 后，大部分叶酸盐和许多抗叶酸剂通过聚谷氨酰化被修饰，其中一个 谷氨酸盐残基与α羧基上的第二个谷氨酸残基通过肽键连接。这导致 通常通过添加3-6个谷氨酸盐残基形成聚-L-γ-谷氨酰化物。对叶酸 起作用的酶对聚谷氨酰化形式具有较高亲和力。因此，聚谷氨酰化叶 酸一般在细胞内表现出较长的保留时间。

完整的叶酸酶途径对维持DNA结构单元和许多重要的氨基酸的重 新合成而言是重要的。抗叶酸剂靶标包括涉及叶酸代谢的各种酶，包 括(i)二氢叶酸还原酶(DHFR)；(ii)胸苷酸合酶(TS)；(iii)叶酰 基聚谷氨酰合酶；和(iv)甘氨酰胺核苷酸转甲酰基酶(GARFT)和氨基 咪唑甲酰胺核苷酸转甲酰酶(AICART)。

为跨膜糖蛋白的还原型叶酸载体(RFC)在通过该载体介导的机制 将还原型叶酸转入哺乳动物的叶酸途径中起积极作用(与受体介导的 机制相反)。RFC还转运抗叶酸剂，诸如甲氨蝶呤。因此，介导RFC起 作用的能力可以影响细胞摄取还原型叶酸的能力。

聚谷氨酰化叶酸盐可以作为酶的辅因子起作用，而聚谷氨酰化抗 叶酸剂一般作为酶抑制剂起作用。此外，干扰叶酸代谢防止了DNA和 某些氨基酸重新合成，由此促成抗叶酸剂的选择性细胞毒性。式(2) 中提供的结构甲氨蝶呤为一种具有经证实用于癌症治疗的抗叶酸剂， 所述的癌症治疗特别是急性白血病，非何杰金淋巴瘤，乳腺癌，头颈 癌，绒毛膜癌，骨源性肉瘤和膀胱癌的治疗。

Nair等(J.Med.Chem.(1991)34：222-227)证实传统的抗叶酸 剂的聚谷氨酰化并非抗肿瘤活性所必需的且甚至是不需要的，即聚谷 氨酰化可以导致药物的药理学活性和靶向特异性缺失，将该文献引入 本文作为参考。随后发现了大量不可聚谷氨酰化的传统抗叶酸剂。参 见Nair等(1998)Proc.Amer.Assoc.Cancer Research 39：431， 将该文献引入本文作为参考。一组具体的不可聚谷氨酰化抗叶酸剂的 特征在于在谷氨酸部分的4-位上具有亚甲基(即＝CH₂取代基)。已经证 实该化学基团的存在影响抗叶酸剂化合物的生物活性。参见Nair等 (1996)Cellular Pharmacology 3：29，将该文献引入本文作为参考。