[发明专利]诊断的和治疗的环氧合酶-2结合配体

说明书

背景技术

本发明大体上涉及用作金属药物诊断或治疗剂的金属螯合的缀合物。

金属药物诊断和治疗剂在生物和医药研究以及诊断和治疗过程中的应 用日益增加。通常，这些药物包含放射性同位素或顺磁性金属，其在引入受 试者后，在所选的特定器官、组织或骨骼结构聚集。当该过程的目的是诊断 时，可通过多种方式制得描述放射性同位素或顺磁性金属体内分布的图像。 检测的放射性同位素或顺磁性金属的分布和相应的相对强度不仅指示被靶 向的组织占据的区域，而且也可指示受体、抗原、畸变(aberrations)、病理状 态等的存在。当该过程的目的是治疗时，该药物通常包含放射性同位素且该 放射性药物向局部位点递送一定剂量的辐射。

根据感兴趣的靶器官或组织和所需的诊断或治疗过程，可使用一系列金 属药物药物。一种常用形式为包含放射性或顺磁性金属、用于将缀合物靶向 至特定器官或组织位点的载体试剂、和用于将金属化学连接至载体的连接基 的缀合物。在这些缀合物中，金属通常以配位络合物的形式与缀合物相连，更 典型为大环螯合物的形式。参见，例如，Liu，美国专利6,916,460。

发明内容

本发明的几个方面中提供用于诊断和治疗步骤的缀合物。有利地，该缀 合物易于聚集在表达环氧合酶-2(COX-2)的具体器官、组织或骨骼结构中， 且非特异结合至非靶组织的风险减少。相对于正常水平的表达，在导致 COX-2过表达的疾病中，结合至过表达COX-2的组织和器官的缀合物的量 比结合至表达正常水平的COX-2的组织和器官的量更多。因此，疾病存在的 诊断可通过识别相对于正常组织具有更高结合浓度的位置而进行。而且，在 对放射治疗有响应的与COX-2的过表达相关的疾病中，可向患者给药具有 治疗放射性同位素的缀合物，该缀合物选择性结合至疾病组织或器官并提供 集中剂量的辐射。

因此，简言之，本发明涉及缀合物，该缀合物包含用于将缀合物靶向至 表达COX-2的生物组织或器官的载体、金属配位部分和将金属配位部分化 学连接至载体的连接基。

本发明进一步涉及用于诊断或治疗与COX-2的过表达相关的癌症或其 它疾病的方法。该方法包括向受试者给药缀合物，该缀合物包含用于将缀合 物靶向至表达COX-2的生物组织或器官的选择性COX-2靶向载体、金属配 位部分、被金属配位部分络合的放射性或顺磁性金属、和将金属配位部分化 学连接至载体的连接基。该缀合物结合至COX-2过表达的位点，然后癌症 被诊断或接受治疗量的辐射。

本发明进一步涉及用于制备金属药物(metallopharmaceutical)的试剂盒。 该试剂盒包含用于检测或治疗癌症的诊断或治疗方法的缀合物，该缀合物包 含用于将缀合物靶向至过表达COX-2的生物组织或器官的载体、金属配位 部分、被金属配位部分络合的金属、和将金属配位部分化学连接至载体的连 接基。

本发明另一方面包括治疗与前列腺素的表达相关的肿瘤的方法。该方法 包括向患者给药一定量的缀合物，该缀合物包含连接至金属配位部分的选择 性COX 2靶向载体，该金属配位部分螯合放射性同位素。该选择性COX-2 靶向载体结合至肿瘤位点且减少COX-2-来源的前列腺素的表达，其中给药 该缀合物得到的COX-2-来源的前列腺素表达的减少大于给药非缀合的 COX-2抑制剂和外部放射治疗的组合治疗得到的COX-2-来源的前列腺素表 达的减少。

本发明其它方面部分是明显的，部分将在下文指出。

优选实施方案的详细描述

本发明提供可快速与金属形成配位络合物的缀合物，其用于诊断或治疗 的金属放射性药物，或磁共振成像造影剂。该缀合物也可作为双官能螯合剂 (BFC′s)用于将金属离子连接至选择性COX-2靶向载体，有时称为生物分子， 其在体内结合至表达COX-2的组织型或器官。本发明的靶-特异性金属药物 用于例如，通过磁共振成像或闪烁照相术诊断癌症或相比于正常组织特征为 COX-2过表达的其它疾病。

通常，本发明的缀合物包含选择性COX-2靶向载体和金属配位部分， 该选择性COX-2靶向载体和金属配位部分直接或间接共价连接至连接基团。 类似和独立地，该连接基团也可通过一系列原子直接键合至金属配位部分， 或间接键合至金属配位部分。

按照图式，本发明包含生物定向载体、连接基和金属配位部分的缀合物 相应于式A：