[发明专利]调节释放药物组合物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及新型调节释放药物组合物，其包括至少一种具有pH依赖性溶解度的药物活性剂，至少一种主要控制活性剂在酸性环境中释放的释放速率控制聚合物，控制活性剂在酸性和碱性环境二者中释放的释放速率调节系统，和任选的一种或多种其它的药物可接受的赋形剂。本发明还描述了制备这样的组合物的方法和使用这样的组合物的方法。本发明的调节释放组合物可用于长时间提供活性剂的预防性或治疗性有效水平。

背景技术

许多医学病症最好通过施用的药物在长时段内调节其作用方式而进行治疗。调节释放剂型已被用于多种类型的药物，诸如抗高血压药、抗心率失常药等等。调节释放形式是指制剂在例如崩解后或者在肠溶包衣即抗胃酸包衣的情况下通过胃之后，不速释药物，而是提供持续的、延迟的、连续的、逐渐的、延长的或脉冲式的释放，因此相对于速释制剂而言，区别性地改变了药物的血浆水平。更具体而言，本文使用的术语“调节释放制剂”是指这样的制剂中活性剂被释放并提供比传统剂型时段更长的吸收，即，该制剂提供了其中所包含的活性剂的调节释放模式。

另外，包含药物或其它活性成分的调节释放组合物被设计成包含更高浓度的活性化合物并且制备方式要使得实现化合物经过延长的时段持续或缓慢释放进入人或动物的胃肠消化道。被充分吸收的口服持续或缓慢释放的治疗药物剂型相对于传统的速释剂型具有天生的优点。正如持续释放剂型所要求的那样，药物的定量给药频率减少，得到患者用药方案依从性增加，提供更持久的血药水平效应，并且以较少的摄入药物实现治疗作用，从而减轻了许多可能的副作用。通过提供缓慢的和稳定的药物经时释放，吸收药物浓度峰因实现更为平稳和更为持久的血浓度效应而得以缓和或消除。

然而，无论在药物制剂中使用何种控释方法，诸如，仅举几个例子，使活性成分扩散通过包衣，侵蚀包衣而通过活性成分，活性成分从单片装置(monolithic device)扩散，控释制剂都被要求满足某些标准。最重要的是，其将导致活性成分从药物制剂中均匀和恒定地溶出，从而有效地用于延长时段。同样重要的是，这种制剂制造简单并且制造过程是可重现的并且可用于许多不同的药物。

霉酚酸，本文中也被称作MPA，在1896年被首次分离，并且已作为具有潜在商业利益的药物被广泛地研究。已知其具有抗肿瘤、抗病毒、免疫抑制、抗银屑病和抗炎活性[例如，参见W.A.Lee等人，Pharmaceutical Research(1990)，7，第161-166页，以及其中所引用的参考文献]。Lilly科学家，例如参见M.J.Sweeney等人，CancerResearch(1972)，32，1795-1802，和ICI科学家，例如参见GB 1,157,099和1,203,328，已经发表了MPA作为抗癌剂的出版物，而作为免疫抑制剂的出版物则参见例如A.Mitsui等人，J.Antibiotics(1969)22，第358-363页。在上述W.A.Lee等人的文章中，陈述了已经尝试通过制备衍生物来增加MPA的生物利用度或特异性。该酸的生物利用度较差被认为由未确定的因素所导致，；例如药物在胃-肠腔内的络合、吸收窗窄、吸收前被代谢等。描述了吗啉基乙基酯，又称吗替麦考酚酯(本文中有时被称作MMF)的制备，其具有比MPA显著更高的生物利用度(MMF为100％，MPA为43％)。该衍生物抑制鸟苷核苷酸的形成，鸟苷核苷酸是DNA和RNA的构件之一，并且已在商业上作为免疫抑制剂被引入用于治疗或预防器官或组织移植排斥，日剂量为约200毫克到约3克，口服，例如，口服约2克。在423名同种异体肾重新(de novo)移植接受者中进行的12个月、双盲、随机、多中心、平行组研究中，评价了霉酚酸钠与MMF相比的安全性和有效性。患者随机接受霉酚酸钠形式的720毫克霉酚酸，每日两次(n＝213)，或接受1000毫克MMF，每日两次(n＝210)。在第6个月时，霉酚酸钠形式的霉酚酸组中和MMF组中所观察到的功效失败(除非另作说明，否则在所有被讨论的研究的自始至终，被普遍定义为是：活检证实的急性排斥(BPAR)、移植物失功、死亡或失访)的总体发生率相当(28.2％和28.1％；P＝NS)。在第12个月，BPAR率在霉酚酸钠为22.5％，MMF为24.3％，是相似的(P＝NS)。移植物失功、患者死亡和被报道的不良事件的发生率在两组中是相似的。GI不良事件的发生率，在霉酚酸钠为78.4％，在MMF是78.1％(P＝NS)。继GI毒性之后的剂量给药频率降低、治疗的中断或暂时中止是相当的(霉酚酸钠为13.1％，MMF为17.6％；P＝NS)。感染率在两组中相似。作者得出结论：在等摩尔MPA剂量下，霉酚酸钠与MMF具有治疗等同性。与1000毫克MMF相比，769.4毫克的霉酚酸钠包含等摩尔量的MPA[Progress in Transplantation；Jun 2004；Gabardi，S等人]。