[发明专利]用于X射线/计算机断层照相术的纳米颗粒成像剂及其制造方法

说明书

技术领域

本发明一般地涉及用于X射线/计算机断层照相术的成像剂，并且 更特别是涉及纳米颗粒成像剂及其制造方法。

背景技术

尽管有与静脉内注射碘相关的风险因素和副作用，碘化苯甲酸衍生 物还是继续用作标准X射线/计算机断层照相术(CT)的成像剂。另外， 这样的标准CT成像剂通常是低分子量的，并且已知可将它们迅速地从 人体中清除，使得难于将这些成像剂靶向疾病部位(Shi-Bao Yu and Alan D.Watson，Chem.Rev.1999，99，2353-2377)。

该文献描述了包含用于CT成像的钆(Gd)或碘(I)的实验纳米颗粒系 统。然而，在这样的系统中，只有比较少量的重原子可被传送到靶组织 /其附近。该方法包括脂质体方法，其中碘化分子被包裹在脂质体中 (Leike等人，Invest.Radiol.2001，36(6)，303-308)，以及树状方法，其 中碘原子被轭合到G-4聚酰胺基-酰胺(PAMAM)树枝状聚合 物(Yordanov等人，Nano Letters 2002，2(6)，595-599)。两种方法都至多 传送几百个重金属(即钆)原子。

用来传送很多重金属原子的努力包括采用钆重金属的纳米颗粒，参 见PCT国际公布号WO03/075961A2和WO 2005/051435A2。虽然元素 (零价的)金属物质的纳米颗粒具有最高的密度(重金属原子序数/体 积)，但是它们因以下问题而受损：例如稳健合成(robust synthesis) 和由于氧化而致的不稳定性。惰性金属例如金的纳米颗粒(例如 WO03/075961A2中所述)可克服这些问题，但不是非常成本有效的。

WO 07/055995A2(Bonitatebus等人)描述了一种芯/壳纳米颗粒， 其中纳米颗粒芯和纳米颗粒壳中的至少一种包括活性造影剂材料。

由于上述原因，继续需要一种用于CT的新成像剂，特别是其达到 如此程度的成像剂，该成像剂可在以下一个或多个方面提供改进的性能 和好处：稳健合成、成本降低、图像对比度增强、血液半衰期增大、毒 性减小、辐射剂量减少和靶向能力。

发明概述

本发明一般地指向芯/壳纳米颗粒，其中该芯/壳纳米颗粒包括纳米 颗粒芯和被布置在纳米颗粒芯周围的纳米壳，以使在聚集体中，它们形 成一种芯/壳纳米颗粒，该纳米颗粒对于在X射线成像，特别是在计算 机层析(CT)成像中用作成像剂是可操作的。

本发明指向一种含有活性纳米颗粒芯的成像剂，该活性纳米颗粒芯 包括处于非零价状态的钽(Ta)和钝化纳米壳，该纳米壳被布置在纳米颗 粒芯周围以使在聚集体中，它们形成一种芯/壳纳米颗粒，该纳米颗粒对 于在CT成像中用作成像剂是可操作的。

在某些实施方式中，X射线/计算机层析(CT)成像成像溶液包括根据 在此所述任何实施方式的成像剂的系综，其中该系综的平均直径不大于 约10nm，优选不大于约3nm。

在某些实施方式中，本发明指向制备任何上述成像剂的方法。在某 些或其它实施方式中，本发明指向在CT中使用该成像剂的方法。

在某些实施方式中，本发明指向一种制备X射线/计算机层析成像 剂的方法，该方法包括以下步骤：提供含有钽的第一前体材料；由第一 前体材料形成活性芯，该芯包括处于非零价状态的钽；提供第二前体材 料；以及由第二前体材料形成钝化壳，其中该钝化壳被布置在芯周围， 以使该芯和壳形成芯/壳纳米颗粒。

本发明采用一种纳米颗粒方法来传送相对大量的分子形式的高密 度、高衰竭钽原子以改进CT对比度的增强。在某些实施方式中，本发 明提供通过CT成像剂靶向特定疾病部位的方法。在某些实施方式中， 本发明提供巨噬细胞对CT成像剂的摄取。在某些实施方式中，本发明 为CT成像剂提供了延长的血液半衰期。

以上已经相当广泛地概要描述了本发明特征以便更好地理解接下 来的本发明详细说明。本发明的其它特征和优点将在下文中被描述，其 形成了本发明权利要求的主题。

附图的简要说明

为了更完整地理解本发明及其优点，现结合附图论及以下说明，其 中：

图1一般地描绘了芯/壳纳米颗粒的横截面图以举例说明各组分之 间的关系；

图2描绘了根据本发明的包含活性芯和钝化壳的芯/壳纳米颗粒的 横截面图；