[发明专利]苯烷基羧酸输送剂

说明书

技术领域

本发明涉及苯烷基羧酸化合物和组合物，其利于活性剂的输送。

背景技术

用于输送活性剂的传统方法常常受到生物学屏障、化学屏障和物理屏障的严重限制。通常，这些屏障是由输送得以进行的环境、输送靶标的环境和/或靶标本身导致。生物活性剂和化学活性剂特别易受这类屏障的影响。

在向动物输送生物活性和化学活性的药剂和治疗剂时，屏障由身体产生。物理屏障的实例是皮肤、脂双层和各种器官膜，其对于某些活性剂具有相对的不渗透性，但在到达靶标(例如循环系统)之前活性剂必须穿过它们。化学屏障包括，但不限于胃肠(GI)道中的pH变化和降解酶。

这些屏障在经口输送系统的设计中特别重要。如果不是由于生物学屏障、化学屏障和物理屏障的话，许多生物活性剂或化学活性剂的经口输送将是用于向动物施用这些药剂的可选路径。通常不适于口服的许多药剂中的一些是生物活性肽或化学活性肽，例如降钙素和胰岛素；多糖、特别是粘多糖，包括但不限于肝素；类肝素；抗生素；及其它有机物质。这些药剂可能在胃肠道中受到酸水解、酶的作用等而迅速地失效或被破坏。此外，大分子药物的尺寸和结构可能妨碍吸收。

用于经口施用易受影响的药剂的早期方法依赖于辅剂(例如，间苯二酚和非离子型表面活性剂，如聚氧乙烯油基醚和正十六烷基聚乙烯醚)的共同施用，从而人为地提高肠壁的渗透性，以及依赖于酶抑制剂(例如，胰腺的胰蛋白酶抑制剂、异氟磷(DFF)和抑肽酶)的共同施用，以抑制酶促降解作用。脂质体也已经被描述为用于胰岛素和肝素的药物输送系统。然而，这类药物输送系统的广谱应用受到阻碍，原因在于：(1)所述系统需要中毒量的辅剂或抑制剂；(2)得不到合适的低分子量荷载物——即活性剂；(3)所述系统系统表现出稳定性不佳和储存期不足；(4)所述系统难以制造；(5)所述系统未能保护活性剂(荷载物)；(6)所述系统使活性剂不利地发生改变；或(7)所述系统不能使活性剂得到吸收或促进活性剂的吸收。

类蛋白微球体已经被用于输送药物。例如，参见美国专利第5,401,516号、第5,443,841号和第Re.35,862号。此外，某些修饰的氨基酸已经被用于输送药物。例如，参见美国专利第5,629,020号、第5,643,957号、第5,766,633号、第5,776,888号和第5,866,536号。

最近，聚合物已经通过连接基团与修饰的氨基酸或其衍生物结合以提供聚合输送剂。修饰的聚合物可以是任何聚合物，但是优选的聚合物包括，但不限于聚乙二醇(PEG)及其衍生物。参见，例如国际专利公布第WO 00/40203号。

然而，仍需要容易制备并且可以通过各种路径输送大范围的活性剂的简单、廉价的输送系统。

发明内容

本发明提供苯烷基羧酸化合物和组合物，其利于活性剂(例如，生物活性剂)的输送。本发明的输送剂化合物包括具有下式的那些化合物及其药学上可接受的盐：

式I

其中

n是1-12，

并且R¹-R⁵独立地是氢、C₁-C₆烷基、C₂-C₄烯基、卤素、C₁-C₄烷氧基、羟基、C₆-C₁₄芳氧基或C₁-C₆卤烷基(例如C₁卤烷基)。

根据一个实施方式，n的范围为1到9。例如，n可以是1-9、2-9、3-9、4-9、5-9、6-9、7-9、8-9、1-8、2-8、3-8、4-8、5-8、6-8、7-8、1-7、2-7、3-7、4-7、5-7、6-7、1-6、2-6、3-6、4-6、5-6、1-5、2-5、3-5、4-5、1-4、2-4、3-4、1-3、2-3或1-2。

根据另一个实施方式，R¹至R⁵的至少一个是甲基、甲氧基、羟基或卤素基团(例如，Cl或F)。

也可以使用这些输送剂化合物的混合物。

本发明还提供药物组合物，其包含至少一种本发明的输送剂化合物和至少一种活性剂(例如生物活性剂)。当与活性剂一起施用时，与无输送剂化合物的情况下施用活性剂时相比，本申请的输送剂提高了活性剂的生物利用度。

还提供了包含本发明的药物组合物的单位剂型。所述单位剂型可以是液体或固体的形式，例如片剂、胶囊或颗粒，包括粉末或囊剂(sachet)。