[发明专利]快速解离性多巴胺2受体拮抗剂

说明书

发明领域

本发明涉及作为快速解离性(fast dissociating)多巴胺2受体拮抗剂 的4-芳基-6-哌嗪-1-基-3-取代哒嗪、这些化合物的制备方法、包含这些 化合物做为活性成分的药物组合物。所述化合物因其表现出抗精神病 效果而无运动原副作用而用作治疗或预防中枢神经系统障碍例如精神 分裂症的药物。

发明描述

精神分裂症是一种影响大约1％人口的严重的慢性心智疾病。临床 症状在一生的较早期就很显著，一般而言是在青少年期或成人期早期 发生。精神分裂症的症状通常分成被形容为阳性者，包括：幻觉、错 觉和没有条理的思考；以及被称为阴性者，包括社交退缩、递减效应、 言语贫乏和没有体验欢乐的能力。此外精神分裂症患者会患有认知不 足，如注意力和记忆力受损。该疾病来历语至今不详，但是出轨的神 经传导物质作用已经被假设藏在精神分裂症的症状下。该多巴胺引起 的假说是最常被人认为的，该假说提出多巴胺传导的过度活跃造成在 精神分裂症患者身上观察到的阳性症状。这项假说是根据多巴胺促进 药物如安非他命或古柯碱可能诱发精神病的观察，以及存在于抗精神 病药物的临床剂量与其阻断多巴胺D2受体的效力之间的关连性。所有 销售的抗精神病药物是通过阻断多巴胺D2受体来调控其对抗阳性症 状的医疗效力。除了临床效力之外，显然抗精神病药剂的主要负作用 如椎体外径综合征(EPS)和迟发性不自主运动也与多巴胺的拮抗作用相 关。使用典型的或第一代抗精神病剂(例如易宁忧[haloperidol])最常出 现这些衰弱的副作用。用非典型的或第二代抗精神病剂(例如利螺环酮 [risperidone]、欧兰札平[olanzapine])的副作用较不显著且使用克罗札平 [clazapine]时根本没有副作用，克罗札平被认为是原型的非典型抗精神 病剂。在被提出来解释使用非典型抗精神病剂观察到EPS的影响较低 的相异理论之中，在过去的十五年里引起许注意的是多重受体假说。 这项假说是在受体结合研究之后提出的，该研究显示许多非典型抗精 神病剂与多巴胺D2受体之外的各种神经传导物质受体交互作用，尤其 是与血清素5TH-2受体交互作用，然而典型的抗精神病剂像易宁忧却 比较选择性地与D2受体结合。此项理论在近年已受到挑战，因为所有 主要的非典型抗精神病剂在临床相关药剂中完全占据了血清素5TH-2 受体，但在诱发运动原副作用上却仍然相异。在做为多重受体假说的 另一种选择上，Kapur和Seeman(<是否从多巴胺D2受体上快速解离 解释了非典型抗精神病剂的作用？：一项新的假说>，《美国精神病学 期刊》，2001年，第158(3)期：第360-369页)提出非典型的抗精神病剂 可与典型的抗精神病剂通过其从多巴胺D受体2上解离的速率加以区 辨。从多巴胺D受体2上迅速解离可使抗精神病剂更能包容生理学上 的多巴胺传导，容许产生抗精神病的作用而没有运动原副作用。这项 假说在考虑克罗札平[clazapine]和奎地阿平[quetiapine]时尤其具说服 力。这两种药物具有从多巴胺D2受体解离的最快的速率并且它们携载 着于人体诱发EPS的最低风险。相反，与EPS的高普遍性相关的典型 抗精神病剂是最慢解离的多巴胺D2受体拮抗剂。因此，根据从D2受 体解离的速率来鉴认新药显然是一项提供新颖非典型抗精神病剂的正 确的策略。