[发明专利]含有西洛他唑的控释制剂及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及包含西洛他唑的控释剂型以及用于制备所述剂型的方法。

背景技术

西洛他唑是典型的细胞内cAMP PDE(环AMP磷酸二酯酶)抑制剂， 并且已经公知其通过抑制PDE活性减少血小板凝结并且扩张动脉，在血液 凝固的抑制、中枢血液循环的促进、抗炎和抗溃疡作用、哮喘和脑梗塞的 预防和治疗、以及脑循环的改善中起重要的作用。

西洛他唑具有差的水溶解度(1μg/ml或更小)，以及已经证明口服给 药西洛他唑主要在上胃肠道(GI)吸收并且其吸收在其移向下胃肠道时减 少。因为西洛他唑控释剂型中的吸收时间具有限制，因此，现行的西洛他 唑制剂为速释片剂的形式。然而，当口服给药时这种西洛他唑速释剂型可 以导致血液中药物浓度的突然的升高，导致副作用如头痛，并且由于为了 维持它们的恒定药理学活性所述速释剂型应该以50至100mg的量每天两次 给药，因此其剂量是不方便的。

因此，一直有很多尝试以研制没有上述问题的西洛他唑持续释放或者 控释剂型。

例如，国际专利公开第WO 97/48382号披露包含至少2个使用羟丙基 甲基纤维素作为主要的基质的微型片剂的多单位形式的西洛他唑持续释放 剂型，以及国际专利公开第WO 96/21448号披露包含西洛他唑以及乙烯-乙 烯醇共聚物的颗粒尺寸直径低于2,000μm的树脂颗粒形式的持续释放剂型。 然而，由于具有有限的吸收部位的可溶性差的西洛他唑释放过于缓慢，这 些持续释放制剂的药物吸收效率较低。为了解决该问题，国际专利公开第 WO 00/57881号以及美国专利公开第2002/0058066号提出包含外层以及核 的剂型，所述外层在上胃肠道(小肠)缓慢地释放药物而所述核在下段小 肠以及结肠迅速释放药物。然而，该剂型具有以下问题：药物在下段小肠 和结肠的速释可导致粘膜损害；在其中含水量较低的下段小肠和结肠中所 述可溶性差的药物的吸收速率变得不规则；用于其制备的方法非常地复杂； 以及所述剂型的大的每日剂量使得患者难以服用所述药物。

发明内容

因此，本发明的目的是提供含有西洛他唑或者其药物学可接受的盐的 改善的控释剂型。

本发明的另一个目的是提供用于制备所述剂型的方法。

本发明的一个方面提供包含西洛他唑或者其药物学可接受的盐、增溶 剂、溶胀剂、溶胀控制剂、以及造气材料(gas generating)的控释剂型。

本发明的另一个方面提供用于制备所述控释剂型的方法，其包括以下 步骤：

1)将西洛他唑或者其药物学可接受的盐、增溶剂、溶胀剂、溶胀控制 剂、以及造气材料混合，将所得混合物造粒；以及

2)将所得混合物配制为胶囊或者片剂的形式。

具体实施方式

本发明的所述控释剂型设计成能溶胀并且漂浮在上胃肠道即胃和肠， 从而延长它在其中的保留时间，溶胀剂、溶胀控制剂、和造气材料的共同 作用使得其成为可能，并且还设计成能在增溶剂的作用下在其位于小肠的 吸收部位维持有效的药物释放速率，所述增溶剂防止由使用溶胀剂所引起 的药物释放的延迟。

因此，本发明的控释剂型具有以下优点：其通过缓释维持西洛他唑在 血液中的恒定的药物水平，同时其长时间驻留在胃和肠中，从而增加了西 洛他唑在已知为西洛他唑的主要吸收部位的小肠中的吸收，以及使由速释 所引起的副作用最小化并且增强了患者依从性。

以下，如下详细地叙述本发明的控释剂型的成分：

1.活性成分(西洛他唑)

在本发明的控释剂型中，西洛他唑或者其药物学可接受的盐用作活性 成分。基于所述控释剂型的总重量，西洛他唑可以以10至80重量％、优选 30至50重量％的量使用。当所述量低于10重量％时，含有200mg的西洛 他唑推荐日剂量的所述剂型的尺寸变得过于大而不利于向患者口服给药， 而当其超过80重量％时，药物的控释变得不能实现。

2.增溶剂

本发明的控释剂型包含使得所述剂型漂浮在胃和肠的胃液中的溶胀 剂，其抑制了水溶性差的西洛他唑在其中的释放。因此，在剂型中包含增 溶载体以维持需要的西洛他唑释放速率。