[发明专利]合成17-乙酰氧基-11β-[4-(二甲氨基)-苯基]-21-甲氧基-19-去甲孕-4,9-二烯-3,20-二酮的工业方法和该方法的关键中间体

权利要求书

1.一种由式(II)的3，3-[1，2-乙烷二基-二(氧)]-雌-5(10)，9(11)-二烯 -17-酮合成式(I)的17-乙酰氧基-11β-[4-(二甲氨基)-苯基]-21-甲氧基 -19-去甲孕-4，9-二烯-3，20-二酮的工业方法，

其特征为

i)用过氧化氢在式(II)的3，3-[1，2-乙烷二基-二(氧)]-雌 -5(10)，9(11)-二烯-17-酮的5(10)位双键上形成环氧化物

ii)在得到的式(III)的5，10α-环氧-3，3-[1，2-乙烷二基-二(氧)]-5α-雌 -9(11)-烯-17-酮的17位上加成原位形成的氰化氢

iii)用三甲基氯甲硅烷甲硅烷基化所形成的式(IV)的5，10α-环氧 -3，3-[1，2-乙烷二基-二(氧)]-17α-羟基-5α-雌-9(11)-烯-17β-腈的17位羟 基

iv)使得到的式(V)的5，10α-环氧-3，3-[1，2-乙烷二基-二(氧)]-17-[三 甲基-甲硅烷基-氧]-5α-雌-9(11)-烯-17β-腈

与溴化4-(二甲氨基)-苯基镁格氏试剂在CuCl存在下反应；

v)用三甲基氯甲硅烷甲硅烷基化所形成的式(VI)的11β-[4-(二甲 氨基)-苯基]-3，3-[1，2-乙烷二基-二(氧)]-5-羟基-17α-[三甲基甲硅烷基 -(氧)]-5α-雌-9-烯-17β-腈的5位羟基

vi)使得到的式(VII)的11β-[4-(二甲氨基)-苯基]-3，3-[1，2-乙烷二 基-二(氧)]-5，17α-二-[三甲基-甲硅烷基-(氧)]-5α-雌-9-烯-17β-腈

与氢化二异丁基铝反应，并且在向反应混合物中添加酸之后

vii)在水解三甲基甲硅烷基保护基团同时，用原位形成的甲氧基- 甲基格氏试剂甲氧基-甲基化所得到的式(VIII)的11β-[4-(二甲氨基)- 苯基]-3，3-[1，2-乙烷二基-二(氧)]-5，17α-二-[三甲基-甲硅烷基-(氧)]-5α- 雌-9-烯-17β-甲醛

viii)在二甲亚砜和三氟乙酸存在下用二环己基碳二亚胺氧化所 得到的式(IX)的17，20ξ-二羟基-11β-[4-(二甲氨基)-苯基]-21-甲氧基-19- 去甲孕-4，9-二烯-3-酮的20位羟基，以及在特定情况下通过色谱法纯 化后

ix)在高氯酸存在下用乙酸酐乙酰化所得到的式(X)的11β-[4-(二 甲氨基)-苯基]-17-羟基-21-甲氧基-19-去甲孕-4，9-二烯-3，20-二酮的17 位羟基，

并且在特定情况下，通过色谱法纯化得到的式(I)的7-乙酰氧基 -11β-[4-(二甲氨基)-苯基)]-21-甲氧基-19-去甲孕-4，9-二烯-3，20-二酮。

2.根据权利要求1的方法，其特征为在步骤iv)中，相对于式(V) 的5，10α-环氧-3，3-[1，2-乙烷二基-二(氧)]-17-[三甲基-甲硅烷基-氧]-5α- 雌-9(11)-烯-17β-腈，使用0.25±0.025当量过量的溴化4-(二甲氨基)- 苯基镁格氏试剂。

3.式(VII)的11β-[4-(二甲氨基)-苯基]-3，3-[1，2-乙烷二基-二 (氧)]-5，17α-二-[三甲基-甲硅烷基-(氧)]-5α-雌-9-烯-17β-腈。

4.式(VIII)的11β-[4-(二甲氨基)-苯基]-3，3-[1，2-乙烷二基-二 (氧)]-5，17α-二-[三甲基-甲硅烷基-(氧)]-5α-雌-9-烯-17β-甲醛。