[发明专利]合成17-乙酰氧基-11β-[4-(二甲氨基)-苯基]-21-甲氧基-19-去甲孕-4,9-二烯-3,20-二酮的工业方法和该方法的关键中间体

说明书

本发明涉及由式(II)的3，3-[1，2-乙烷二基-二(氧)]-雌-5(10)，9(11)- 二烯-17-酮(下文称为酮式缩酮)合成已知的式(I)的17-乙酰氧基 -11β-[4-(二甲氨基)-苯基]-21-甲氧基-19-去甲孕-4，9-二烯-3，20-二酮(下 文称为CDB-4124)的方法，

化合物CDB-4124属于抗激素类药。抗激素类药在生物体中通过 抑制激素的结合可使激素对靶器官结合部位的效应消失，因此由激素 诱发的这些作用可通过施用抗激素药而被阻滞，所述激素例如雄性和 雌性性激素或由肾上腺产生的激素。

那些抑制孕酮合成或抑制其与受体结合的化合物可能用于避孕和 那些孕酮在其中发生作用的病理性情况。

一种理想的抗孕激素化合物：

-是特异性的(其仅与将被阻滞的受体结合)，

-其对此受体具有高度亲和力，并且缓慢离解，

-其不具有其它的生物学或药理学作用。

临床使用的首个抗孕素描述于1981[EP 57115]中，其名称为米非 司酮。自那以后合成了一些类似物，并检测了这些化合物的构效关系， 尤其是选择性，主要是抗孕素和抗糖皮质激素活性的比例。目前，已 知的抗孕激素化合物中没有一个完全满足选择性要求。

化合物CDB-4124可根据本发明的方法合成，根据迄今为止进行 的临床研究其是一种有希望的化合物，工业规模的经济型合成是有利 的。

文献中有一些式(I)的CDB-4124的实验室合成方法，不同之处在 于原料或反应步骤的顺序。不同官能团的合成用相似的方法进行。这 些合成方法的特征是通常它们未考虑方法扩大规模的安全性条件，尤 其是溶剂(反应介质)的可燃性，这些溶剂可能损害健康，以及一些试 剂是昂贵的。

首次合成的目的是合成足以进行药理学实验量的化合物。进一步 开发是必要的，以提供治疗使用的化合物需要的纯度。经济型合成的 工业实现通常修改初始方法或过程，或者其可能是改良的合成。

化合物CDB-4124的首次合成描述于专利WO 97/41145中，其标 题是11β-和21-取代的19-去甲孕酮衍生物及其类似物的合成。这些化 合物具有明显的抗孕激素活性。方案3举例说明了化合物CDB-4124 的合成。

合成的原料是17α-[(溴甲基)-二甲基-甲硅烷基-氧]-3，3-[1，2-乙烷 二基-二-(氧)]-5(10)，9(11)-二烯-17β-腈，其可由市售购得的3，3-[1，2-乙 烷二基-二-(氧)]-17α-羟基-雌-5(10)，9(11)-二烯-17β-腈(Davos Chemical Inc.，New Jersey)通过将17位的羟基用(溴甲基)-二甲基-甲硅烷基氯甲 硅烷基化获得，收率69.5％。纯化通过快速色谱法进行。

原料与二异丙基酰胺锂在四氢呋喃溶液中于-78℃反应，并且通 过用乙酸乙酯萃取和用乙醚纯化进行产物的分离。得到的收率为60.4 ％的21-溴代化合物与乙酸钾(99％)反应，然后用碳酸氢钾水解，得到 21-羟基衍生物，收率57.6％。

为保护3和20位的酮基团，制备二-缩酮(收率62.5％)。

合成关键步骤17α，21-二羟基衍生物(在3和20位被保护)的21-单 甲基化在1∶1三甲基-氧鎓-(四氟-硼酸)盐和“质子-海绵”[1，8-二-(二甲 氨基)萘]的混合物存在下进行。将得到的产物-3，3；20：20-二[1，2-乙烷 二基-二(氧)]-17-羟基-21-甲氧基-19-去甲孕-5(10)，9(11)-二烯-从二 氯甲烷分离，收率79％，并用于下一步骤中。

得到的粗品21-甲氧基衍生物的5(10)位双键上的环氧化物形成用 过氧化氢在六氟丙酮三水合物存在下进行。根据NMR光谱学，得到 的产物含有四种类型的环氧化物。(主产物是5α，10α-环氧化物，收率 66％。)

得到的环氧化物的粗品混合物用于经铜(I)离子催化的格氏反应。 从乙醚溶液分离后，产物经快速柱色谱法纯化。11β-[4-(二甲氨基)-苯 基]衍生物的二缩酮保护基团的水解用3∶1三氟乙酸-水的混合物在 四氢呋喃中进行。用二氯甲烷萃取、浓缩并用水处理油性残余物后， 得到产物，收率96.3％。