[发明专利]6-氧代-6,7-二氢-5H-二苯并[B,D]氮杂-7-基衍生物

说明书

本发明涉及式I的6-氧代-6，7-二氢-5H-二苯并[b，d]氮杂-7-基衍生物 以及其适宜药用的光学纯的差向异构体或其混合物

其中

R¹是氢或被卤素取代的低级烷基；

R²是低级烷基；

R³是被卤素取代的低级烷基、-(CH₂)_n-环烷基或-(CH₂)_n-苯基，其中苯 基环是未被取代的或者被卤素取代；

n是0、1或2。

本文所用的术语“低级烷基”表示含有1至7个碳原子的饱和直链或 支链烷基，例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、正-丁基、异-丁基、2-丁基、 叔-丁基等。优选的低级烷基是具有1-4个碳原子的低级烷基。

术语“被卤素取代的低级烷基”表示其中至少一个氢原子被卤素代替 的上面所定义的烷基，例如CF₃、CHF₂、CH₂F、CH₂CF₃、CH₂CH₂F、 CH₂CF₂CF₃、CH₂CF₂CH₃、CH₂CH₂CF₂CF₃、CH₂CH₂CF₃、CH₂CH₂CH₂CF₃和下文实施例的化合物所例举的那些被卤素取代的低级烷基。

术语“环烷基”表示含有3至6个碳原子的芳族碳环，例如环丙基、 环戊基或环己基。优选的环烷基是环丙基。

已经发现，通式I的化合物是γ-分泌酶(secretase)抑制剂，它们可用于 治疗阿尔茨海默病或常见癌症(包括但不限于宫颈癌和乳腺癌)和造血系统 的恶性肿瘤。用在药物中的式I化合物的优点在于与WO 2005/023772中 所公开的化合物相比，其具有增强的γ-分泌酶抑制作用以及良好的热力学 溶解度。

阿尔茨海默病(AD)是晚年阶段的痴呆的最常见原因。AD的病理学特 征在于细胞外斑块和细胞内神经原纤维缠结形式的淀粉状蛋白脑内沉积。 淀粉样蛋白斑主要包含淀粉样肽(Abeta肽)，该肽通过一系列蛋白酶剪切步 骤而由β-淀粉样前体蛋白(APP)生成。已经确定了APP的几种形式，其中 最丰富的是695、751和770个氨基酸长度的蛋白。它们均通过差别剪接由 单基因产生。Abeta肽衍生自APP的相同区域，但是N-和C-末端不同， 主要类别具有40和42个氨基酸长度。

Abeta肽是通过被称为β-和γ-分泌酶的2种蛋白水解酶的相继作用由 APP产生的。β-分泌酶首先在就位于跨膜区域(TM)外面的APP细胞外区 域中进行裂解，产生含有TM-和胞质(cytoplasmatic)区域(CTFβ)的APP的 C-末端片段。CTFβ是γ-分泌酶的底物，γ-分泌酶在TM内的几个毗邻位置 进行裂解，产生Aβ肽和胞质片段。大多数Abeta肽均具有40个氨基酸长 度(Aβ40)，小部分种类在其C-末端携带两个另外的氨基酸。后者被认为是 致病性更强的淀粉样肽。

β-分泌酶是一种典型的天冬氨酰蛋白酶。γ-分泌酶是一种由几种蛋白 组成的蛋白水解活性，还未完全了解其确切组成。但是，早老素是该活性 的重要组分并且可以代表一组新的非典型的天冬氨酰蛋白酶，这些非典型 的天冬氨酰蛋白酶在它们的底物的TM内进行裂解并且本身是多起源的膜 蛋白。γ-分泌酶的另一些重要成分可能是nicastrin以及aph1和pen-2基因 的产物。已经证明了的γ-分泌酶的底物是APP和Notch受体家族的蛋白， 但是，γ-分泌酶具有宽松的底物专属性，可以进一步裂解与APP和Notch 不相关的膜蛋白。

Abeta肽的产生绝对需要γ-分泌酶活性。已经用遗传手段(即除去早老 素基因)和低分子量抑制化合物证明了这一点。由于根据AD的淀粉状蛋白 假说，Abeta的产生和沉积是所述疾病的根本原因，所以认为γ-分泌酶的选 择性的、有效的抑制剂将可用于预防和治疗AD。