[发明专利]制备氧化磷脂的改进方法

说明书

发明领域和背景

本发明涉及合成化学领域，且更具体而言，涉及用于制备氧化磷脂、 其衍生物、类似物及盐的新合成方法。

药理学领域中，修饰的磷脂在许多应用中是已知的。在美国专利 5,985,292中，公开了经皮和经膜应用的组合物，其混合了含脂溶性活性 化合物的磷脂。在美国专利6,261,597、6,017,513和4,614,796中，公开 了混合了用于药物递送的脂质体和生物载体的磷脂衍生物。在美国专利 5,660,855中，公开了氨基甘露糖衍生化的胆固醇的类脂结构，其适于以 平滑肌细胞和组织为靶标，在脂质体中制成制剂。这些制剂的目标是使 用PTCA操作以减少动脉中的再狭窄。

脂质体治疗动脉粥样硬化的用途已进一步公开于PCT专利申请公 布如WO 95/23592中。其中公开了单室脂质体的药物组合物，其可以包 含磷脂。在WO 95/23592中公开的磷脂最佳地针对于从动脉粥样化斑块 中溢出的胆固醇，且通常是非氧化磷脂。

已知模仿血小板激活因子(PAF)结构的修饰的磷脂衍生物是具有药 学活性的，发挥例如血管渗透性、血压和心脏功能抑制的功能。在美国 专利4,778,912中，显示一组这类衍生物具有抗癌活性。

在美国专利4,329,302中，公开了合成的1-O-烷基醚或1-O-脂肪酰 基磷酸甘油化合物，其为可用于调节血小板激活的溶血卵磷脂衍生物。 在美国专利4,329,302中，公开了溶血卵磷脂的短链酰化作用，其产生 带血小板激活生物载体的化合物，与长链的酰化作用相反，并公开了在 模仿PAF方面，1-O-烷基醚在生物学上优于相应的1-O-脂肪酰基衍生物。

关于高血压，各种磷脂的生物活性的结构效应已被Tokumura等研 究(Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics.July 1981，Vol. 219，No.1)及在美国专利4,827,011中研究。

在瑞士专利CH 642,665中，公开了有一定生理效应的修饰的磷脂醚 衍生物。

Davies等人(J.Biol.Chem.2001，276：16015)教导了氧化磷脂作为过 氧化物酶体增生物激活受体激动剂的用途。

在美国专利6,838,452和WO 04/106486中(其作为参考引入，如同 完全阐述于此)，通过本代理人，公开了定义明确的氧化磷脂以及其它合 成的氧化LDL(低密度脂蛋白)组分的制备。据报道，该公开的化合物在 治疗动脉粥样硬化和相关疾病，以及自身免疫疾病和炎性病症中是非常 有效的。有进一步报道，氧化磷脂调节了对氧化LDL的免疫应答。有进 一步报道，作为治疗剂，醚化的氧化磷脂通常优于对应的酯化的氧化磷 脂。

通过动脉粥样化斑块中丰富的自由基作用和酶促反应而在体内发 生磷脂氧化。在体外，氧化磷脂的制备通常包括天然LDL或LDL磷脂 组分的简单化学氧化作用。研究氧化LDL作用的研究者使用了例如亚铁 离子和抗坏血酸(Itabe，H.等，J.Biol.Chem.1996；271：33208-217)以及硫 酸铜(George，J.等，Atherosclerosis.1998；138：147-152；Ameli，S.等， Arteriosclerosis Thromb Vase Biol 1996；16：1074-79)以产生氧化的，或轻 度氧化的磷脂分子，其与那些与斑块组分相关的分子相似。同样地，在 小鼠中已显示制备的分子与动脉粥样化形成相关的自动抗原相同 (Watson A.D.等，J.Biol.Chem.1997；272：13597-607)，并能诱发保护性的 抗动脉粥样硬化的免疫耐受(1999年9月30日提交的Shoenfeld等的美 国专利申请号09/806,400)。同样地，在美国专利5,561,052中，公开了 制备氧化类脂和磷脂的方法，其使用磷酸铜和超氧物歧化酶以制备氧化 精氨基琥珀酸或亚油酸和氧化LDL，作为诊断用途。

上述用于制备氧化磷脂的氧化技术涉及非特异性反应并产生氧化 产物的混合物。当该产物合并于药物组合物中时，非特异性反应降低了 收率，需要进一步的分离步骤，并增加了不期望的副反应的担忧。