[发明专利]乳头瘤病毒疫苗组合物

说明书

相关申请的交叉引用

本申请要求U.S.S.N.60/906,147(2007年3月9日申请)的优先权，将其全部结合到本文中作为参考。

发明领域

本发明一般涉及预防人乳头瘤病毒(HPV)感染。更具体地说，本发明涉及药物组合物和制剂，其包含HPV的病毒样颗粒(VLPs)，所述VLPs吸附到铝佐剂上，和第二个佐剂，第二个佐剂包括皂草苷、胆固醇和磷脂。本发明还涉及包含HPV VLPs和抗菌防腐剂的药物组合物和制剂。进一步提供了使用本公开的药物组合物和制剂的方法。

发明背景

有80个以上类型的人乳头瘤病毒(HPV)，它们中的许多与病变相关，这种病变范围从宫颈的良性增生疣至恶性癌瘤(综述参见McMurray等人，Int.J.Exp.Pathol.82(1)：15-33(2001))。HPV类型6和11称为“低危险”的，并且是通常与生殖器或呼吸粘膜的良性疣、非恶性的尖锐湿疣和/或轻度发育异常最相关的HPV类型。大约90％的生殖器疣由这两种HPV类型引起。相反，HPV 16和HPV 18称为“高危险”的HPV类型，因为它们常常与宫颈、阴道、外阴和肛管的原位和浸润癌最相关。70％以上的宫颈癌由HPV16和HPV18的感染所引起。与较不普通的致癌类型HPV31、-33、-45、-52和-58一起，这些类型占子宫颈癌的90％以上(Schiffman等人，J.Natl.Cancer Inst.85(12)：958-64(1993))。在在世界范围内的女性中，子宫颈癌是癌死亡的第二个最普遍的原因。

乳头瘤病毒是小的(50-60nm)、未包膜的、二十面体的DNA病毒，其编码高达八个早期(E1-E7)和两个晚期(L1-L2)基因。L1蛋白是主要衣壳蛋白，并且具有55-60kDa的分子量。L1蛋白或L1和L2蛋白组合在酵母菌、昆虫细胞、哺乳动物细胞或细菌中的表达可以导致病毒样颗粒(VLPs)的自组装(综述参见Schiller和Roden，Papillomavirus Reviews：Current Research on Papillomaviruses；Lacey，ed.Leeds，UK：LeedsMedical Information，pp 101-12(1996))。VLPs形式上与真实的病毒体相似，并且一旦给予动物或人类，能够引起中和抗体的高滴度。因为VLPs不包含潜在致癌的病毒基因组，因此它们在HPV疫苗研制中可以给使用活病毒提供安全的替代品(综述参见Schiller和Hidesheim，J Clin.Virol.19：67-74(2000))。为此，已经将L1和L2基因确定为HPV感染和疾病的预防性和治疗性疫苗的免疫靶向。

已经证明，基于VLP的疫苗在接种二价HPV16和18(Harper等人Lancet 364(9447)：1757-65(2004))和四价HPV6、11、16和18基于VLP的疫苗(Villa等人Vaccine 24：5571-5583(2006))的人患者中引起免疫应答方面是有效的。然而，疫苗开发的普通目标是增加对目标抗原的免疫应答，以引起长效的保护性免疫。

与可针对使人感兴趣的抗原增加免疫应答的化合物(称为佐剂)一起共同给予疫苗已经得到了广泛的研究。除了可针对使人感兴趣的抗原提高免疫应答之外，一些佐剂还可以用来降低为引起目标免疫应答所必需的抗原的量，或降低临床方案中所需要的注射数目，以引起持久的免疫应答，提供免于疾病的保护。

在60年前，确定基于铝的化合物具有佐剂活性(综述参见Lindblad，E.B.Immunol，and Cell Biol.82：497-505(2004)；Baylor等人Vaccine 20：S18-S23(2002))。当以合适的剂量使用时，通常认为铝佐剂是安全的。在世界范围内，管理机构已经批准了许多用于给予人类的铝佐剂。