[发明专利]吡咯基庚酸衍生物的新晶型

说明书

技术领域

本发明涉及作为吡咯庚酸衍生物的[R-(R^*，R^*)]-2-(4-氟苯基)-β，δ-二羟基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-[(苯基氨基)羰基]-1H-吡咯-1-庚酸半钙盐的新晶型、其水合物、用于制备所述晶型的方法、以及包含所述晶型的药物组合物。

背景技术

已合成许多吡咯庚酸衍生物。在这些中，[R-(R^*，R^*)]-2-(4-氟苯基)-β，δ-二羟基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-[(苯基氨基)羰基]-1H-吡咯-1-庚酸是一种作用机理已被详细阐明的他汀类药物，其作为可用于降低血栓形成风险因子的低密度脂蛋白(LDL)浓度的最具疗效的药物而闻名。目前可商购的该吡咯庚酸衍生物是半钙盐三水合物的形式。该吡咯庚酸半钙盐由式1表示：

美国专利4,681,893首次公开了[R-(R^*，R^*)]-2-(4-氟苯基)-β，δ-二羟基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-[(苯基氨基)羰基]-1H-吡咯-1-庚酸。美国专利5,273,995教导了式1的化合物通过从盐水溶液(采用CaCl₂置换钠盐得到)中结晶并进一步从乙酸乙酯和己烷5∶3的混合物中重结晶纯化制得。

在文献例如美国专利5,003,080、5,097,045、5,103,024、5,124,482、5,149,837、5,155,251、5,216,174、5,245,047、5,248,793、5,280,126、5,397,792、5,342,952、5,298,627、5,446,054、5,470.981、5,489,690、5,489,691、5,510,448、5,998,633和6,087,511中有制备式1的化合物的无定型的多种方法和关键中间体。然而，所述无定型具有不适合大规模生产的过滤和干燥特征，并且必须防热、避光、避氧和防潮。

另一方面，多晶型物虽然具有相同分子式，但由于它们具有不同的物理性质因此被认为是不同的固体。式1的化合物的晶型是美国专利5,969,156和6,121,461的主题。此外，PCT国际公布WO 01/36384公开了式1的化合物的多晶形式。在本领域中存在对与已知晶型相比更稳定且更易于处理的式1的化合物的晶型的需求。

发明内容

技术问题

因此，本发明人意在开发高纯度、便于制备且非常稳定的式1的化合物的新晶型。

技术方案

本发明提供式1的化合物的新晶型D1和D2及它们的水合物。

下文将更详细地描述本发明的新晶型。

通过X-射线粉末衍射和固态¹³C核磁共振(NMR)技术测定后发现，本发明的式1的化合物的晶型D1和D2与式1的化合物的其他已知晶型不同。

在M18HF-SRA衍射仪(Mac Science)上用CuKα辐射测量X-射线粉末衍射图，在AVANCE-500波谱仪(Bruker)上记录¹³C NMR谱。

图1是晶型D1的X-射线粉末衍射图，表1列出了X-射线粉末衍射图中相对强度＞10％的2θ角、d-间距和相对强度。

[表1]

除了表1中列举的X-射线粉末衍射峰之外，所述晶型D1在2θ＝6.8、10.8、14.8、16.2、21.8、25.1、26.1、27.2、27.8、28.5和30.4°可具有弱强度的其他X-射线粉末衍射峰。

弱强度的峰被定义为具有＜10％的相对强度。关于X-射线粉末衍射图理论的知识可以在许多文献中找到，例如，所属技术领域中著名的“X-raydiffraction procedures，H.P.Klug and L.E.Alexander，J.Wiley，纽约(1974)”。

图2是所述晶型D1的¹³C NMR谱，表2列出了该NMR谱中所述晶型D1的碳原子的化学位移。

[表2]