[发明专利]改进的制备依贝沙坦的方法

权利要求书

1.一种制备2-正丁基-3-[[2′-(四唑-5-基)联苯基-4-基]甲基]-1，3-二氮杂螺[4.4]壬-1-烯-4-酮(依贝沙坦)或其可药用盐的方法，其包括：

a)在相转移催化剂存在的情况下，使2-正丁基-3-[[2′-氰基联苯基-4-基]甲基]-1，3-二氮杂螺-[4.4]壬-1-烯-4-酮与碱金属叠氮化物和三烷基(C_1-4)胺氢卤化物在非极性非质子性溶剂中反应，生成2-正丁基-3-[[2′-(四唑-5-基)联苯基-4-基]甲基]-1，3-二氮杂螺[4.4]壬-1-烯-4-酮的碱金属盐；

及

b)在水性介质中以酸中和2-正丁基-3-[[2′-(四唑-5-基)联苯基-4-基]甲基]-1，3-二氮杂螺[4.4]壬-1-烯-4-酮的碱金属盐生成依贝沙坦，并任选地将获得的依贝沙坦转化成其可药用盐。

2.如权利要求1所述的方法，其中所述三烷基(C_1-4)胺氢卤化物是盐酸三乙胺。

3.如权利要求1或权利要求2所述的方法，其中所述相转移催化剂选自例如三辛基甲基氯化铵(Aliquat.RTM.336)、四正丁基溴化铵(″TBAB″)、苄基三乙基氯化铵(″TEBA″)、十六烷基三甲基溴化铵、溴化十六烷基吡啶、N-苄基喹啉氯、四正丁基氯化铵、四正丁基氢氧化铵、四正丁基碘化铵、四乙基氯化铵、苄基三丁基溴化铵、苄基三乙基溴化铵、十六烷基三乙基氯化铵、四甲基氯化铵、十六烷基三甲基氯化铵、辛基三甲基氯化铵的铵盐及包含一种或多种前述催化剂的组合。

4.如权利要求3所述的方法，其中所述相转移催化剂选自三辛基甲基氯化铵、四正丁基溴化铵、苄基三乙基氯化铵及包含一种或多种前述催化剂的组合。

5.如权利要求4所述的方法，其中所述相转移催化剂是四正丁基溴化铵。

6.权利要求1至5任一项所述的方法，其中所述步骤(a)中所用的所述碱金属叠氮化物是叠氮化钠。

7.如权利要求1至6任一项所述的方法，其中所述步骤(a)中所用的非极性非质子性溶剂选自：甲苯、二甲苯、环己烷、正辛烷以及它们的混合物。

8.如权利要求7所述的方法，其中所述非极性非质子溶剂是甲苯、二甲苯或它们的混合物。

9.如权利要求1至8任一项所述的方法，其中每1摩尔2-正丁基-3-[[2′-氰基联苯基-4-基]甲基]-1，3-二氮杂螺-[4.4]壬-1-烯-4-酮使用1.5至5.0摩尔的所述碱金属叠氮化物。

10.如权利要求1至9任一项所述的方法，其中每1摩尔2-正丁基-3-[[2′-氰基联苯基-4-基]甲基]-1，3-二氮杂螺-[4.4]壬-1-烯-4-酮使用1.5至7.0摩尔的所述盐酸三乙胺。

11.如权利要求1至10任一项所述的方法，其中通过以酸将溶液的pH值调节至约4.0以下进行所述中和反应。

12.如权利要求11所述的方法，其中将溶液的pH值调节至2.0至4.0。

13.权利要求1至12任一项所述的方法，其中步骤(b)所使用的酸是选自硫酸、盐酸和磷酸的矿物酸。

14.如权利要求13所述的方法，其中所述矿物酸是盐酸。

15.如权利要求1至14任一项所述的方法，其中获得的所述依贝沙坦或其可药用盐的通过HPLC测量的纯度高于约99.50％。

16.如权利要求15所述的方法，其中获得的所述依贝沙坦或其可药用盐的通过HPLC测量的纯度高于约99.90％。

17.如权利要求16所述的方法，其中获得的所述依贝沙坦或其可药用盐的通过HPLC测量的纯度高于约99.95％。

18.一种基本纯净的依贝沙坦，其含有少于约50ppm的邻二甲苯、少于约200ppm的甲苯、少于约200ppm的N，N-二甲基甲酰胺、少于约200ppm的乙酸乙酯、少于约200ppm的甲基叔丁基醚、及少于约50ppm的三乙胺。