[发明专利]改进的制备依贝沙坦的方法

说明书

相关申请的交叉引用

本申请要求于2007年3月6日提交的印度临时申请案第439/CHE/2007号案的优先权，将其全部内容通过引用并入本文。

发明领域

本文公开了改进的、具有商业价值的工业上有利的、以高收率制备高纯度依贝沙坦(irbesartan)或其可药用盐的方法。

发明背景

美国专利No.5,270,317披露了各种N-取代的杂环衍生物及其盐、其制备方法、包含该衍生物的药用组合物及其使用方法。这些化合物是血管紧张素II受体拮抗剂。其中，依贝沙坦(2-正丁基-3-[[2′-(四唑-5-基)联苯基-4-基]甲基]-1，3-二氮杂螺[4.4]壬-1-烯-4-酮)是一种有效的、长效的血管紧张素II受体拮抗剂，其尤其用于治疗例如高血压、心衰的心血管疾病及防止中枢神经系统的紊乱、青光眼、糖尿病性视网膜病和糖尿病性肾病。下述结构式I代表依贝沙坦：

在美国专利No.5,270,317、5,629,331及PCT公布No.WO 2005/051943A1和WO 2007/013101 A1中披露了依贝沙坦及相关化合物的各种制备方法。

如在美国专利No.5,270,317(在本文中称之为“317专利”)中所记载的，依贝沙坦通过2-正丁基-4-螺环戊烷-2-咪唑啉-5-酮与4-溴甲基-2-氰基联苯基在氢氧化钠存在的情况下反应，然后通过柱色谱分离得到1-[(2′-氰基联苯基-4-基)甲基]-2-正丁基-4-螺环戊烷-2-咪唑啉-5-酮，然后将其与三丁基叠氮化锡和三苯甲基氯反应，再以盐酸脱保护生成依贝沙坦。

通过317专利记载的方法获得的依贝沙坦不具有令人满意的纯度。不可接受量的杂质与依贝沙坦一起形成。获得的依贝沙坦的收率非常低，并且该方法需要色谱柱分离纯化。在大规模生产中通常不希望有涉及色谱柱分离纯化的方法，因此这使得该方法在商业化上不可取。317专利所用的方法还具有如下缺点，例如试剂成本高、例如三丁基叠氮化锡和三苯甲基氯的另外的试剂的使用、产物收率低、获得最终产物需额外的纯化步骤及危害健康。不建议将三丁基叠氮化锡用于大规模生产。

美国专利5,629,331(在下文中称之为“331专利”)记载了制备依贝沙坦的方法，其中在121-123℃下在盐酸三乙胺存在时在惰性极性非质子性溶剂中以叠氮化钠处理2-正丁基-3-[[2′-氰基联苯基-4-基]甲基]-1，3-二氮杂螺-[4.4]壬-1-烯-4-酮，所述溶剂例如1-甲基吡咯烷-2-酮。其所用溶剂昂贵的并且不易于回收，因此使得该方法不适于工业生产。从反应混合物中分离依贝沙坦的过程冗长，而且需要一些关键的层分离和层过滤。而且，通过331专利记载的方法获得的依贝沙坦不具有令人满意的纯度。不可接收量的杂质与依贝沙坦一起形成，因此导致产物收率低。

PCT公开No.WO 2007/013101(在下文中称之为“101申请”)记载了制备依贝沙坦的方法，其中在三乙胺和乙酸存在时以叠氮化钠处理2-正丁基-3-[[2′-氰基联苯基-4-基]甲基]-1，3-二氮杂螺-[4.4]壬-1-烯-4-酮。

通过101申请记载的方法制备的依贝沙坦不具有令人满意的纯度并且产物收率低。

基于上述缺点，现有技术的方法不适用于在工业上生产依贝沙坦。

现仍需要改进的、具有商业价值的、适于大规模生产的制备基本纯净的依贝沙坦的方法，以解决与现有技术所记载的方法相关的问题。期望的方法的性质包括无毒并且环境友好的试剂、降低的成本、简洁、高纯度及高收率。

发明概述

本发明发明人惊奇地发现，2-正丁基-3-[[2′-(四唑-5-基)联苯基-4-基]甲基]-1，3-二氮杂螺[4.4]壬-1-烯-4-酮(式I的依贝沙坦)可通过在相转移催化剂存在的情况下，使2-正丁基-3-[[2′-氰基联苯基-4-基]甲基]-1，3-二氮杂螺-[4.4]壬-1-烯-4-酮与碱金属叠氮化物和三烷基(C_1-4)胺氢卤化物(例如盐酸三乙胺)在非极性非质子性溶剂中的反应，以高纯度和高收率制备。

一方面，本发明提供了有效的、方便的、具有商业价值的且环境友好的依贝沙坦的制备方法，总收率为84-90％。有利的是，本发明所用试剂与许多现有的方法相比，在工业生产上易于处理、更为便宜且毒性较低。