[发明专利]3-氰基-4-(4-四氢吡喃-苯基)-吡啶-2-酮衍生物

说明书

技术领域

本发明涉及一种新的吡啶-2-酮衍生物，这些衍生物是代谢型谷氨酸受 体亚型2(“mGluR2”)的正变构调节剂，有利于治疗或预防与谷氨酸机能 障碍以及代谢型受体的mGluR2亚型关联疾病相关的神经障碍和精神障碍。 本发明还涉及一种包括这些化合物的药物组合物，涉及一种制备这些化合物 和这些组合物的方法，以及涉及一种这些化合物用于预防或治疗mGluR2关 联的神经障碍和精神障碍的应用。

背景技术

谷氨酸是哺乳动物中枢神经系统中的主要氨基酸神经递质。谷氨酸在许 多生理机能中起到重要作用，例如学习和记忆，还有感官知觉、突触可塑性 的开发、运动控制、呼吸和心脑血管机能调节。此外，谷氨酸是数种不同的 神经障碍和精神障碍的根本起因，在这些疾病中存在谷氨酸能神经传递不平 衡。

谷氨酸通过促离子型谷氨酸受体通道(iGluRs)以及负责快兴奋性传递 的NMDA、AMPA和红藻氨酸受体的激活传递突触神经传递。

另外，谷氨酸使代谢型谷氨酸受体(mGluRs)激活，这些受体具有更 大的有利于突触功效微调的调节作用。

谷氨酸通过与受体的大胞外氨基末端功能域、文中称作邻位结合部位结 合使mGluR激活。这种结合诱发受体内的构造变化，产生G-蛋白的激活和 细胞内信号发送通路。

mGluR2亚型通过Gαi-蛋白的激活与腺苷酸环化酶反向结合，而且其激 活导致了突触中谷氨酸释放的抑制。在中枢神经系统(CNS)中，mGluR2 主要富集在皮层、丘脑区域、副嗅球、海马状突起、扁桃体、尾壳核和伏隔 核中。

临床试验中已表明激活mGluR2对治疗焦虑性障碍有效。另外，已表明 在多种动物模型中激活mGluR2是有效的，从而代表了对治疗精神分裂症、 癫痫、成瘾性/药物依赖性、帕金森病、疼痛、睡眠障碍和亨廷顿病的潜在 的新治疗途径。

至今，针对mGluR的大多数有效的药理学手段为邻位配体，因为这些 配体是谷氨酸的结构类似物，所以它们能够激活该族的多种成员。

用于开发对mGluR起作用的选择性化合物的新途径是确定通过变构机 理起作用的化合物，该变构机理通过结合到不同于非常认同的邻位结合部位 的部位上而调节受体。

近来，已出现将mGluR的正变构调节剂作为新的药理学实体以提供这 种有吸引力的替代。作为mGluR2正变构调节剂，已说明了多种化合物。

WO2004/092135(NPS & Astra Zeneca)、WO2004/018386、 WO2006/014918和WO2006/015158(Merck)、WO2001/56990(Eli Lilly)和 WO2006/030032(Addex & Janssen Pharmaceutica)分别说明了将苯基磺酰胺、 苯乙酮、茚满酮、吡啶基甲基磺酰胺和吡啶酮衍生物作为mGluR2正变构调 节剂。具体公开的化合物在结构上与本发明的化合物均不相关。

WO2007/104783说明了1，4-二取代的3-氰基-吡啶酮衍生物，它们是代 谢型受体亚型2(“mGluR2”)的正变构调节剂。

已证明这些化合物自身不能激活受体。相反，它们通过其本身产生最小 响应而能够使受体产生对谷氨酸浓度的最大响应。突变分析已明确表明， mGluR2正变构调节剂的结合不会发生在邻位部位，而是发生在位于受体的 七跨膜域中的变构部位。

动物数据都表明了mGluR2的正变构调节剂对于焦虑模型和精神模型 有效果，与由邻位激动剂(orthosteric agonist)得到的效果相似。已表明 mGluR2的变构调节剂对恐惧增强的惊吓和压力诱发的焦虑高热模型有效。 此外，在精神分裂症的声音惊吓效果模型(acoustic startle effect model)中， 这些化合物表现出对氯胺酮或安非他明诱发的过移动的逆转和安非他明诱 发的前脉冲抑制的阻断的逆转有作用(J.Pharmacol.Exp.Ther.2006，318， 173-185；Psychopharmacology 2005，179，271-283)。