[发明专利]局部药物制剂

说明书

本发明涉及局部药物制剂，具体地说，本发明提供为镇痛目的而施用非甾 体抗炎药(NSAID)以区域性透皮递送至下方组织的局部制剂。

提供打算局部施用的凝胶、乳膏和喷剂形式的含NSAID的制剂以区域性 递送至下方组织，缓解疼痛和炎症以及恢复活动性是早已知晓的。然而，一些 NSAID本身或与其它药物相互作用时会显示有害的副作用，为此原因，不断 地需要提供局部制剂，其能在施用位点下方的区域性组织靶位提供有效量的治 疗活性，同时防止在体循环中的全身性摄取。本发明的目的是提供局部效力而 没有系统性不良反应，例如胃、肝、肾作用和其它作用的可能性。已知局部制 剂的效力与口服给予组合物的效力无法相比，然而口服给予的组合物在体循环 中具有全身性摄取。

现已将许多NSAID药物配制成用于局部-区域性递送，包括水杨酸盐、吲 哚美辛、吡罗昔康、酮洛芬(ketoprufen)、双氯芬酸等。无论是为局部真皮、 区域性或透皮治疗目的，有效的局部治疗需要在靶位达到治疗性药物浓度， 并且依赖于药物效力和皮肤穿透程度等其它因素。为局部区域性目的，优 选双氯芬酸、酮咯酸和酮洛芬；特别是双氯芬酸的效力指数(efficacy index) 比吡罗昔康的高10³的数量级，从而证明正确药物选择的重要性。与其它药 物相比，双氯芬酸和酮洛芬因它们更快全身清除而尤其优选。总体上，双 氯芬酸是局部区域性施用优选的NSAID。1％双氯芬酸钠凝胶治疗骨关节炎 的试验证明了其效力和安全性，虽然其它双氯芬酸制剂显示效力低于口服 治疗所得。目前可用的一种制剂以“扶他林乳凝胶P(Voltarol Emulgel P)” 投入市场，其含有1.16％双氯芬酸二乙铵，等于每100g凝胶中有1g双氯 芬酸钠。

就局部施用后达到最佳效力而言，应适当考虑在皮肤中代谢的速度(如果 快速代谢将降低局部效力的潜能)和全身循环中的清除率(如果清除缓慢易导致 治疗剂水平在血浆中累积)，这些因素在不同药物之间极为不同。现已在人体 内研究中发现与15mg治疗口服剂量的双氯芬酸，每日3次，共3天相比，局 部施用4％双氯芬酸钠凝胶达到的皮肤浓度高2-3倍，而血浆浓度低约60倍。

某些目前可用的双氯芬酸盐制剂是基于联用非挥发性溶剂，例如丙二醇和 挥发性溶剂，例如乙醇或异丙醇或它们的混合物。挥发性溶剂的目的是提高溶 解性，还能在使用时因挥发而降低体积，因此能提高双氯芬酸在非挥发性残留 相中的浓度。残留相中的双氯芬酸盐会产生过饱和，但无论如何，驱动经皮穿 透过程的是残留相中的饱和程度，因为扩散更多依赖化学势能(chemical potential)而不是绝对的双氯芬酸浓度。例如，双氯芬酸在聚乙二醇中的饱和溶 解度是11.18％w/w，而在丙二醇中，饱和溶解度只有1.16％w/w。尽管如此， 这些系统各自的双氯芬酸通量之间没有显著差异，实际上，因为双氯芬酸 钠盐在丙二醇中的饱和溶解度约为50％w/w，非常难达到饱和，特别是过 饱和，除非使用极高浓度的盐，或者使用极低百分比的残留相。

Carrara(US2005/0244522)描述了联用天然(源自植物的)皮肤穿渗透促 进剂与二乙二醇醚和任选的丙二醇以乳膏形式递送包括双氯芬酸二乙基铵 在内的药物。双氯芬酸体外渗透约是扶他林(Voltarol)凝胶的两倍。Bauer (EP1588697)描述了含有氧乙烯或氧丙烯乳化亲脂相(任选含有丙二醇和肉 豆蔻酸异丙酯)的丙烯酸水凝胶以乳膏形式递送包括双氯芬酸和赖氨酸盐 在内的药物。

Obata等(Int.J.Pharm；89(32)，191-198(1993))的以前研究指出双氯芬 酸盐比双氯芬酸能透皮递送更多活性成分，虽然皮肤渗透系数降低。这是 因为离子化形式的双氯芬酸在水性溶剂中的溶解度更高，因此可以更高浓 度掺入，这样在一定程度上弥补了盐的皮肤渗透系数降低。为此原因，所 有目前可用的含双氯芬酸的局部施用制剂采用盐形式。然而，使用高浓度 的活性成分，有过量药物吸收的危险以及导致局部和全身性有害作用，特 别是在局部皮肤损伤导致皮肤渗透性高于预期的情况下。因此，双氯芬酸 可视作局部施用的优选形式，只要其能以有效量递送至区域性组织靶位， 虽然与离子化形式相比，其溶解度较低。