[发明专利]无水晶状的长春氟宁盐、其制备方法和作为药物的用途和长春氟宁纯化的方法

说明书

本发明涉及长春氟宁(vinflunine)的新盐化形式和晶型，制备所述 形式的方法，以及其治疗用途。

长春氟宁是长春碱和长春新碱家族的吲哚衍生物。

长春碱：R＝CH₃

长春新碱：R＝CHO

这些化合物，长春花(Catharanthus roseus)提取物，属于抗有丝分 裂的生物碱，并且已经多年用于癌症的化学治疗。由于从植物提取得到 这些衍生物很困难，因此几个研究组鉴定具有相同性质的新型类似物， 并开发了其半合成的方法。因此，为了治疗癌症，已经获得长春地辛 (vindesine)和长春瑞滨(vinorebine)(Navelbine)并将其上市。这些 化合物化学结构的主要特征是两个生物碱单体，即长春花碱和文多林 (vindoline)的组合。

长春地辛                                      长春瑞滨

在得到长春瑞滨的新合成路线的研制框架中，在过酸介质中该化合 物的反应性导致新分子的鉴定，即20′，20′-二氟-3′，4′-二氢长春瑞滨或长春 氟宁(WO95/03312)。在同一研究中，所述化合物的治疗优点也被证实。

已经通过各种¹H NMR和¹³C NMR光谱方法研究长春氟宁的确切构 象(Magn.Reson.Chem.，2001，39，p.43-48)。所述研究针对溶液中的双 酒石酸长春氟宁(vinflunine ditartrate)进行。然而，所述盐具有吸湿性， 限制了它的固态稳定性，因此在工业生产中构成障碍。迄今为止，双酒 石酸长春氟宁以无定形粉末固体的形式分离，且必须在零下，在-15℃以 下，且在惰性气体环境下储藏，例如在氮气或氩气下。今天，虽然双酒 石酸盐的含水晶型已通过在含水醇溶剂中结晶证实(专利申请FR 0512942)，但是还不能得到双酒石酸盐的无水晶型。

因此，处理和储藏该化合物是精密的，改善固态物理稳定性的任何 形式都可以简化生产、储藏和包装过程。

惯例的，无定形化合物的结晶是非常困难的，且得到第一晶体(first crystal)通常是有问题的。然而，该固体形式类型可以克服无定形的许 多缺点。事实上，其保留更少的水并且其随时间改善的稳定性方便其在 工业生产过程中的处理，特别是更少聚集成块，并更好流动的倾向。这 还使得考虑更多变化的盖伦制剂(galenic form)，并方便其生产和处理 成为可能。

惯例的，结晶混悬液的滤过率与无定形固体混悬液的滤过率相比显 著提高。

申请人已经证实通过使用其它盐，在合适溶剂系统生成无水结晶的 结构而得到晶型是可能的。选自药学上可接受的无机酸或有机酸的测试 酸生成晶状的盐，其用于长春氟宁的酸的摩尔比是1∶1或2∶1，依据 使用的酸而定。大多数酸能生成盐，依据使用的酸的量，该盐以1或2 摩尔当量不加区别的沉淀。本发明涉及基本上无任何水分子结构的结晶 形式的盐、结晶和/或溶剂化。在本专利申请中，这些盐被称为“无水晶 状的长春氟宁盐”。

富马酸生成盐，不管使用酸的量，该盐以富马酸与长春氟宁的摩尔 比为1∶1有利地沉淀。

得到晶状的盐还能打开通过结晶纯化的技术路线，考虑在非常高质 量长春氟宁的生产过程中遇到的困难，其代表相当大的优势。

依据本发明得到的无水晶状长春氟宁盐可以分成下面两类：

-无机酸盐或脂肪族类型有机酸，构成具有有利的水溶性组以用于 医药用途，

-芳香有机酸盐，其具有较低的水溶性，但是在通过结晶纯化长春 氟宁的技术开发中它的结晶度是优点。

事实上，可以考虑对这些溶解性好或差的盐的其中之一重结晶以提 高粗长春氟宁的纯度。然后，该盐可用碱处理，例如碳酸氢钠、叔胺， 或优选地是氨，生成更好质量的长春氟宁碱，然后用一种药学上可接受 的酸再盐化，生成能用作药物的水溶性盐。

这种通过结晶纯化的方式可以在制备过程中的多个点上实施，例如 为了得到高质量批次的最后纯化期间，或批次的预纯化中，另一精制技 术例如制备色谱实施前。

申请人已经证明这些无水结晶盐随时间具有更好的稳定性，如文中 所示的无定形双酒石酸长春氟宁和晶状富马酸长春氟宁的对比研究。